| Data: |
2026 |
| Resum: |
La distonia mioclònica (DM) és un trastorn del moviment poc freqüent caracteritzat per sacsejades mioclòniques i distonia, sovint acompanyat de símptomes psiquiàtrics com l'ansietat i trets obsessivocompulsius. Està causada per variants patogèniques en el gen SGCE, que codifica l'ε-sarcoglicà, tot i que els mecanismes que connecten aquesta proteïna amb el fenotip clínic encara no s'entenen completament. Aquest treball té com a objectiu abordar aquest buit investigant el paper de l'ε-sarcoglicà al cervell a nivell molecular, cel·lular i clínic. Aquest estudi demostra que l'ε-sarcoglicà presenta un patró d'expressió dinàmic al llarg del desenvolupament cerebral i durant tota la vida al cervell de ratolí. Els nivells de proteïna són elevats en néixer, disminueixen durant la maduració primerenca i tornen a augmentar cap a l'edat adulta, cosa que suggereix rols funcionals diferenciats en diferents etapes de la vida. A més, el gen SGCE experimenta un extens "splicing" alternatiu al cervell humà, generant múltiples isoformes que probablement contribueixen a la seva diversitat funcional al sistema nerviós. Utilitzant un model de ratolí deficient en Sgce, aquest estudi demostra també que la pèrdua de Sgce provoca alteracions significatives en la morfologia i la densitat de les espines dendrítiques, afectant principalment les neurones del còrtex somatosensorial. A més, aquests canvis s'acompanyen d'anomalies conductuals, com dèficits locomotors, augment de conductes similars a l'ansietat, accions repetitives i deteriorament de la memòria de treball. En conjunt, aquests resultats donen suport a la idea que la deficiència de SGCE compromet la integritat sinàptica i pot alterar el funcionament correcte dels circuits corticoestriatals i hipocampals. Addicionalment, els resultats donen suport a un model fisiopatològic en què l'ε-sarcoglicà forma part d'un complex de sarcoglicans, contribuint a l'organització de la membrana i a l'estabilitat de les proteïnes a la sinapsi. La seva deficiència provoca la desestabilització de proteïnes associades i la disrupció de vies de senyalització, fet que finalment compromet la integritat sinàptica. Des d'una perspectiva clínica, aquest treball caracteritza la història natural de la DM associada a SGCE, especialment en la població pediàtrica. El trastorn acostuma a iniciar-se durant la infància i progressa durant l'adolescència, amb un empitjorament de la mioclònia i la distonia, especialment a les extremitats superiors. A més dels símptomes motors, una proporció significativa de pacients presenta comorbiditats psiquiàtriques com l'ansietat i trets obsessivocompulsius, fet que posa de manifest l'impacte no motor de la malaltia. Finalment, s'avalua l'eficàcia terapèutica de l'estimulació cerebral profunda (DBS) del globus pàl·lid intern (GPi). Els resultats confirmen que la DBS proporciona una millora significativa i sostinguda dels símptomes motors, cosa que dona suport a la idea que la disfunció dels circuits en la DM associada a SGCE és, almenys parcialment, reversible. Això té implicacions importants per a les estratègies terapèutiques i suggereix que una intervenció precoç pot millorar els resultats a llarg termini. En conclusió, l'ε-sarcoglicà té un paper crític en l'organització de la sinapsi i en la formació de circuits, i la seva deficiència altera l'estabilitat dels circuits corticoestriatals i hipocampals, donant lloc a una dinàmica de xarxa alterada en la distonia mioclònica associada a SGCE. Mitjançant la integració de resultats moleculars i clínics, aquesta tesi proporciona un marc complet per entendre com les alteracions sinàptiques es tradueixen en fenotips motors i neuropsiquiàtrics complexos. |
| Resum: |
La distonía mioclónica (DM) es un trastorno del movimiento poco frecuente caracterizado por sacudidas mioclónicas y distonía, frecuentemente acompañado de síntomas psiquiátricos como ansiedad y rasgos obsesivocompulsivos. Está causada por variantes patogénicas en el gen SGCE, que codifica la ε-sarcoglicano, aunque los mecanismos que conectan esta proteína con el fenotipo clínico aún no se comprenden completamente. Este trabajo tiene como objetivo abordar este vacío investigando el papel del ε-sarcoglicano en el cerebro a nivel molecular, celular y clínico. Este estudio demuestra que el ε-sarcoglicano presenta un patrón dinámico de expresión a lo largo del desarrollo cerebral y durante toda la vida en el cerebro de ratón. Los niveles de proteína son elevados al nacer, disminuyen durante la maduración temprana y vuelven a aumentar hacia la edad adulta, lo que sugiere funciones diferenciadas en distintos periodos de la vida. Además, el gen SGCE experimenta un extenso "splicing" alternativo en el cerebro humano, generando múltiples isoformas que probablemente contribuyen a su diversidad funcional en el sistema nervioso. Utilizando un modelo de ratón deficiente en Sgce, este estudio demuestra además que la pérdida de Sgce conduce a alteraciones significativas en la morfología y la densidad de las espinas dendríticas, afectando principalmente a las neuronas de la corteza somatosensorial. Asimismo, estos cambios se acompañan de anomalías conductuales, como déficits locomotores, aumento de conductas de tipo ansioso, acciones repetitivas y deterioro de la memoria de trabajo. En conjunto, estos hallazgos apoyan la idea de que la deficiencia de SGCE compromete la integridad sináptica y puede alterar el funcionamiento adecuado de los circuitos corticoestriatales e hipocampales. Adicionalmente, los resultados respaldan un modelo fisiopatológico en el que el ε-sarcoglicano forma parte de un complejo de sarcoglicanos, contribuyendo a la organización de la membrana y a la estabilidad de proteínas en la sinapsis. Su deficiencia provoca la desestabilización de proteínas asociadas y la disrupción de vías de señalización, lo que finalmente compromete la integridad sináptica. Desde una perspectiva clínica, este trabajo caracteriza la historia natural de la DM asociada a SGCE, especialmente en la población pediátrica. El trastorno suele iniciarse en la infancia y progresa durante la adolescencia, con un empeoramiento de la mioclonía y la distonía, especialmente en las extremidades superiores. Además de los síntomas motores, una proporción significativa de pacientes presenta comorbilidades psiquiátricas como ansiedad y rasgos obsesivocompulsivos, lo que pone de relieve el impacto no motor de la enfermedad. Finalmente, se evalúa la eficacia terapéutica de la estimulación cerebral profunda (DBS) del globo pálido interno (GPi). Los resultados confirman que la DBS proporciona una mejoría significativa y sostenida de los síntomas motores, lo que respalda la idea de que la disfunción de los circuitos en la DM asociada a SGCE es, al menos parcialmente, reversible. Esto tiene importantes implicaciones para las estrategias terapéuticas y sugiere que una intervención temprana puede mejorar los resultados a largo plazo. En conclusión, el ε-sarcoglicano desempeña un papel crítico en la organización de la sinapsis y en la formación de circuitos, y su deficiencia altera la estabilidad de los circuitos corticoestriatales e hipocampales, dando lugar a una dinámica de red alterada en la distonía mioclónica asociada a SGCE. Mediante la integración de hallazgos moleculares y clínicos, esta tesis proporciona un marco integral para comprender cómo las alteraciones sinápticas se traducen en fenotipos motores y neuropsiquiátricos complejos. |
| Resum: |
Myoclonus-dystonia (MD) is a rare movement disorder characterized by myoclonic jerks and dystonia, frequently accompanied by psychiatric symptoms such as anxiety and obsessive-compulsive traits. It is caused by pathogenic variants in the SGCE gene, which encodes ε-sarcoglycan, although the mechanisms linking this protein to the clinical phenotype remain incompletely understood. This work aims to address this gap by investigating the role of ε-sarcoglycan in the brain across molecular, cellular and clinical levels. This study demonstrates that ε-sarcoglycan exhibits a dynamic pattern of expression throughout brain development and across the lifespan in the mouse brain. Protein levels are high at birth, decrease during early maturation and increase again towards adulthood, suggesting distinct functional roles at different life periods. Furthermore, the SGCE gene undergoes extensive alternative splicing in the human brain, generating multiple isoforms that likely contribute to its functional diversity in the nervous system. Using an Sgce-deficient mouse model, this study further demonstrates that loss of Sgce leads to significant alterations in dendritic spine morphology and density, predominantly affecting neurons in the somatosensory cortex. Moreover, these changes are accompanied by behavioural abnormalities, such as locomotor deficits, increased anxiety-like behaviors, repetitive actions and impaired working memory. Together, these findings support the notion that SGCE deficiency compromises synaptic integrity and potentially disrupts the proper functioning of cortico-striatal hippocampal circuits. Additionally, the findings support a pathophysiological model in which ε-sarcoglycan is part of a sarcoglycan complex, contributing to membrane organization and protein stability at the synapse. Its deficiency leads to destabilization of associated proteins and disruption of signalling pathways, ultimately impairing synaptic integrity. From a clinical perspective, this work characterizes the natural history of SGCE-MD, particularly in paediatric population. The disorder typically begins in childhood and progresses during adolescence, with worsening myoclonus and dystonia, especially in the upper limbs. In addition to motor symptoms, a substantial proportion of patients present with psychiatric comorbidities such as anxiety and obsessive-compulsive features, highlighting the non-motor impact of the disease. Finally, the therapeutic efficacy of deep brain stimulation (DBS) of the globus pallidus internus (GPi) is evaluated. Results confirm that DBS provides significant and sustained improvement in motor symptoms, supporting the notion that circuit-level dysfunction in SGCE-MD is at least partially reversible. This has important implications for treatment strategies and suggests that early intervention may improve long-term outcomes. In conclusion, ε-sarcoglycan plays a critical role synapse organization and circuit formation, and its deficiency disrupts the stability of cortico-striatal and hippocampal circuits, leading to impaired network dynamics in SGCE-myoclonus dystonia. By integrating molecular and clinical findings, this thesis provides a comprehensive framework for understanding how synaptic alterations translate into complex motor and neuropsychiatric phenotypes. |
| Nota: |
Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Pediatria, Obstetrícia i Ginecologia |
| Drets: |
Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, sempre i quan aquestes es distribueixin sota la mateixa llicència que regula l'obra original i es reconegui l'autoria.  |
| Llengua: |
Anglès |
| Document: |
Tesi doctoral ; Text ; Versió publicada |
| Matèria: |
Sinapsi ;
Synapse ;
Sinapsis ;
SGCE ;
Distonia mioclònica ;
Myoclonus-Dystonia ;
Distonía mioclónica ;
Ciències de la Salut ;
616.8 |
visitant ::
identificació
