Hybrid Cyclobutane/Proline-Containing Peptidomimetics : The Conformational Constraint Influences Their Cell-Penetration Ability
Illa, Ona (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Química)
Ospina, Jimena (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Química)
Sánchez-Aparicio, José-Emilio (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Química)
Pulido, Ximena (Universidad del Tolima. Departamento de Química)
Abengozar, María Ángeles (Centro de Investigaciones Biológicas (Madrid))
Gaztelumendi, Nerea (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular, de Fisiologia i d'Immunologia)
Carbajo, Daniel (Institut de Química Avançada de Catalunya)
Nogués, C. (Carme) (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular, de Fisiologia i d'Immunologia)
Rivas, Luis (Centro de Investigaciones Biológicas (Madrid))
Maréchal, Jean-Didier (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Química)
Royo, Miriam (Institut de Química Avançada de Catalunya)
Ortuño Mingarro, Rosa María (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Química)

Date:	2021
Abstract:	A new family of hybrid β,γ-peptidomimetics consisting of a repetitive unit formed by a chiral cyclobutane-containing trans -β-amino acid plus a N α -functionalized trans -γ-amino--proline joined in alternation were synthesized and evaluated as cell penetrating peptides (CPP). They lack toxicity on the human tumoral cell line HeLa, with an almost negligible cell uptake. The dodecapeptide showed a substantial microbicidal activity on Leishmania parasites at 50 µM but with a modest intracellular accumulation. Their previously published γ,γ-homologues, with a cyclobutane γ-amino acid, showed a well-defined secondary structure with an average inter-guanidinium distance of 8-10 Å, a higher leishmanicidal activity as well as a significant intracellular accumulation. The presence of a very rigid cyclobutane β-amino acid in the peptide backbone precludes the acquisition of a defined conformation suitable for their cell uptake ability. Our results unveiled the preorganized charge-display as a relevant parameter, additional to the separation among the charged groups as previously described. The data herein reinforce the relevance of these descriptors in the design of CPPs with improved properties.
Grants:	Ministerio de Ciencia e Innovación CTQ2016-77978-R Agencia Estatal de Investigación MAT2017-86357-C3-3-R Ministerio de Economía y Competitividad SAF2014-60138-R Agencia Estatal de Investigación RTI2018-093831-B-I00 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2017/SGR-503 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2017/SGR-1439
Rights:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original.
Language:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Subject:	Peptidomimetics ; Cell penetrating peptides ; Conformational bias ; Rigidity ; Charge-preorganization
Published in:	International journal of molecular sciences, Vol. 22, Issue 10 (May 2021) , art. 5092, ISSN 1422-0067

DOI: 10.3390/ijms22105092
PMID: 34065025

18 p, 4.9 MB

The record appears in these collections:
Research literature > UAB research groups literature > Research Centres and Groups (research output) > Experimental sciences > Synthesis of Bioactive Organic Compounds and Functional Materials (SynOrgFUN)
Articles > Research articles
Articles > Published articles