Targeting aberrant DNA methylation in mesenchymal stromal cells as a treatment for myeloma bone disease
García Gómez, Antonio (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Li, Tianlu (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
de la Calle-Fabregat, Carlos (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Rodríguez-Ubreva, Javier (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Ciudad, Laura (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Català-Moll, Francesc (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Godoy-Tena, Gerard (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Martín Sánchez, Montserrat (Universidad de Salamanca)
San Segundo, Laura (Universidad de Salamanca)
Muntión, Sandra (Universidad de Salamanca)
Morales, Xabier (Universidad de Navarra)
Ortiz de Solórzano, Carlos (Universidad de Navarra)
Oyarzabal, Julen (Universidad de Navarra)
San José Enériz, Edurne (Universidad de Navarra)
Esteller, M (Universitat de Barcelona. Departament de Ciències Fisiològiques)
Agirre, Xabier (Universidad de Navarra)
Prosper, Felipe (Universidad de Navarra)
Garayoa, Mercedes (Universidad de Salamanca)
Ballestar, Esteban (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)

Data:	2021
Resum:	Multiple myeloma (MM) progression and myeloma-associated bone disease (MBD) are highly dependent on bone marrow mesenchymal stromal cells (MSCs). MM-MSCs exhibit abnormal transcriptomes, suggesting the involvement of epigenetic mechanisms governing their tumor-promoting functions and prolonged osteoblast suppression. Here, we identify widespread DNA methylation alterations of bone marrow-isolated MSCs from distinct MM stages, particularly in Homeobox genes involved in osteogenic differentiation that associate with their aberrant expression. Moreover, these DNA methylation changes are recapitulated in vitro by exposing MSCs from healthy individuals to MM cells. Pharmacological targeting of DNMTs and G9a with dual inhibitor CM-272 reverts the expression of hypermethylated osteogenic regulators and promotes osteoblast differentiation of myeloma MSCs. Most importantly, CM-272 treatment prevents tumor-associated bone loss and reduces tumor burden in a murine myeloma model. Our results demonstrate that epigenetic aberrancies mediate the impairment of bone formation in MM, and its targeting by CM-272 is able to reverse MBD.
Ajuts:	Ministerio de Economía y Competitividad PI15/02156 Ministerio de Economía y Competitividad CB16/12/00489 Ministerio de Economía y Competitividad SAF2014-55942-R Instituto de Salud Carlos III PI19/01384 Instituto de Salud Carlos III PI17/00701 Instituto de Salud Carlos III PI19/01352 Agencia Estatal de Investigación RTI2018-094494-B-C22 Agencia Estatal de Investigación SAF2017-88086-R
Nota:	Fundació Carreras
Nota:	We thank CERCA Program/Generalitat de Catalunya and the Josep Carreras Foundation for institutional support. E.B. was funded by the Spanish Ministry of Science and Innovation (grant numbers SAF2014-55942-R and SAF2017-88086-R), co-funded by FEDER funds/European Regional Development Fund (ERDF)-a way to build Europe, and a Senior Research Award from the Multiple Myeloma Research Foundation (MMRF). C.O.-d.-S. was funded by the Spanish Ministry of Science, Innovation and Universities, under grant RTI2018-094494-B-C22 (MCIU/AEI/FEDER, UE). M.G. received financial support from the Spanish FIS-ISCIII (PI15/02156 and PI19/01384) and FEDER. A.G.G is funded by a postdoctoral contract of the Asociación Española Contra el Cáncer (AECC). F.P. was funded by grants from Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), PI17/00701 and PI19/01352, TRASCAN (EPICA and Immunocell), Fundació La Marató de TV3, the Accelerator award CRUK/AIRC/AECC joint funder-partnership, CIBER-ONC (CB16/12/00489) and co-financed with FEDER funds and Fundación Ramón Areces (PREMAMM).
Drets:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original.
Llengua:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Matèria:	Adult ; Aged ; Aged, 80 and over ; Animals ; Antineoplastic Agents ; Bone Diseases ; Bone Marrow ; DNA (Cytosine-5-)-Methyltransferases ; DNA Methylation ; Enzyme Inhibitors ; Epigenesis, Genetic ; Female ; Femur ; Gene Expression Regulation, Neoplastic ; Histocompatibility Antigens ; Histone-Lysine N-Methyltransferase ; Humans ; Male ; Mesenchymal Stem Cells ; Mice ; Middle Aged ; Multiple Myeloma ; Osteogenesis ; Xenograft Model Antitumor Assays
Publicat a:	Nature communications, Vol. 12 Núm. 1 (december 2021) , p. 421, ISSN 2041-1723

DOI: 10.1038/s41467-020-20715-x
PMID: 33462210

15 p, 2.7 MB

El registre apareix a les col·leccions:
Documents de recerca > Documents dels grups de recerca de la UAB > Centres i grups de recerca (producció científica) > Ciències de la salut i biociències > Institut d'Investigació en Ciencies de la Salut Germans Trias i Pujol (IGTP) > Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras
Articles > Articles de recerca
Articles > Articles publicats