Constitutive Activation of p62/Sequestosome-1-Mediated Proteaphagy Regulates Proteolysis and Impairs Cell Death in Bortezomib-Resistant Mantle Cell Lymphoma
Quinet, Grégoire (Laboratoire de Chimie de Coordination (LCC) CNRS-UPR8241)
Xolalpa, Wendy (CIC bioGUNE)
Reyes Garau, Diana (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Profitós-Pelejà, Núria (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Azkargorta, Mikel (CICbioGUNE)
Ceccato, Laurie (Laboratoire de Chimie de Coordination (LCC) CNRS-UPR8241)
Gonzalez-Santamarta, María (Laboratoire de Chimie de Coordination (LCC) CNRS-UPR8241)
Marsal, Maria (Institut de Ciències Fotòniques)
Andilla, Jordi (Institut de Ciències Fotòniques)
Aillet, Fabienne (CIC bioGUNE)
Bosch, Francesc (Vall d'Hebron Institut d'Oncologia)
Elortza, Felix (CICbioGUNE)
Loza-Alvarez, Pablo (Institut de Ciències Fotòniques)
Sola, Brigitte (INSERM UMR1245. Unicaen)
Coux, Olivier (Centre de Recherche de Biologie Cellulaire de Montpellier (CRBM) CNRS-UMR 5237. Université de Montpellier)
Matthiesen, Rune (Computational and Experimental Biology Group. CEDOC-Chronic Diseases Research Center. Universidade Nova de Lisboa)
Roué, Gaël (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Rodriguez, Manuel S. (Laboratoire de Chimie de Coordination (LCC) CNRS-UPR8241)

Data:	2022
Resum:	Protein ubiquitylation coordinates crucial cellular events in physiological and pathological conditions. A comparative analysis of the ubiquitin proteome from bortezomib (BTZ)-sensitive and BTZ-resistant mantle cell lymphoma (MCL) revealed an enrichment of the autophagy-lysosome system (ALS) in BTZ-resistant cells. Pharmacological inhibition of autophagy at the level of lysosome-fusion revealed a constitutive activation of proteaphagy and accumulation of proteasome subunits within autophagosomes in different MCL cell lines with acquired or natural resistance to BTZ. Inhibition of the autophagy receptor p62/SQSTM1 upon verteporfin (VTP) treatment disrupted proteaphagosome assembly, reduced co-localization of proteasome subunits with autophagy markers and negatively impacted proteasome activity. Finally, the silencing or pharmacological inhibition of p62 restored the apoptosis threshold at physiological levels in BTZ-resistant cells both in vitro and in vivo. In total, these results demonstrate for the first time a proteolytic switch from the ubiquitin-proteasome system (UPS) to ALS in B-cell lymphoma refractory to proteasome inhibition, pointing out a crucial role for proteaphagy in this phenomenon and paving the way for the design of alternative therapeutic venues in treatment-resistant tumors.
Ajuts:	Ministerio de Ciencia e Innovación CTQ2011-27874 European Commission 765445 Agencia Estatal de Investigación CEX2019-000910-S European Commission 871124 Ministerio de Economía y Competitividad PI15/00102 Instituto de Salud Carlos III PI18/01383 Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades SAF2017-90900-REDT
Drets:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original.
Llengua:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Matèria:	Apoptosis ; Autophagy ; Proteasome inhibitor ; TUBEs ; Ubiquitin proteome ; Verteporfin
Publicat a:	Cancers, Vol. 14 Núm. 4 (Feb. 2022) , art. 923, ISSN 2072-6694

DOI: 10.3390/cancers14040923
PMID: 35205670

20 p, 24.8 MB

El registre apareix a les col·leccions:
Documents de recerca > Documents dels grups de recerca de la UAB > Centres i grups de recerca (producció científica) > Ciències de la salut i biociències > Institut d'Investigació en Ciencies de la Salut Germans Trias i Pujol (IGTP) > Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras
Articles > Articles de recerca
Articles > Articles publicats