Citopaticitat de la glicoproteïna de l'embolcall del VIH-1 : : mecanismes directes i indirectes i implicació en la progressió clínica / Marta Curriu Martí ; directors: Julià Blanco Arbués, Cecilia Cabrera Navarro
Curriu Martí, Marta
Blanco Arbués, Julià, dir. (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca de la Sida IrsiCaixa)
Cabrera Navarro, Cecilia, dir. (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca de la Sida IrsiCaixa)
Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular i de Fisiologia

Publicació: [Barcelona] : Universitat Autònoma de Barcelona, 2013
Descripció: 1 recurs electrònic (175 p.)
Resum: La infecció pel VIH-1 es caracteritza per una dràstica davallada en el recompte de cèl·lules T CD4+ que condueix a un estat d'immunodeficiència de l'individu, afavorint l'aparició de manifestacions definitòries de sida com són les infeccions oportunistes. Tot i això, la dinàmica de la pèrdua de cèl·lules T CD4+ no és igual en tots els pacients. En un extrem, hi podem trobar individus en els quals la pèrdua de cèl·lules T CD4+ és accentuadament ràpida, de manera que presenten recomptes de cèl·lules T CD4+ inferiors a les 350 cèl·lules/μl en menys de 3 anys (pacients ràpid progressors, RP). A l'altre extrem hi trobem un grup molt reduït d'individus que mantenen els recomptes de cèl·lules T CD4+ elevats (>400 cèl·lules/μl) i constants tot i presentar una replicació vírica activa a nivells elevats (pacients virèmics no progressors, VNP). La glicoproteïna de l'embolcall víric (Env) representa un dels principals determinants virològics de la citopaticitat del VIH-1, afectant tant les cèl·lules infectades com les no infectades a través de diversos mecanismes directes i indirectes. Per una banda, la unió de gp120 a la molècula CD4 (receptor víric) i a les molècules CXCR4 o CCR5 (coreceptors vírics i determinants del tropisme) així com la capacitat fusogènica de gp41 contribueixen de manera directa a la destrucció de cèl·lules T CD4. Per altra banda, la capacitat de gp41 (a través de l'epítop 3S) d'induir l'expressió a la superfície de les cèl·lules T CD4 del lligand NKp44L contribueix de manera indirecta en la seva destrucció, ja que l'expressió del lligand les sensibilitza per ser destruïdes mitjançant cèl·lules NK activades. Els objectius d'aquesta tesi són, per una banda, el desenvolupament d'un model in vitro per a l'estudi del tropisme i la capacitat fusogènica de l'Env així com la seva relació amb la destrucció de cèl·lules T CD4 per apoptosi i autofàgia i, per altra banda, avaluar la contribució relativa dels diferents mecanismes citopàtics descrits anteriorment en la destrucció de cèl·lules T CD4 in vivo caracteritzant Env aïllades de pacients RP i VNP. En aquest cas, també s'ha avaluat el paper de la resposta humoral anti-Env en els dos grups de pacients.
Resum: La infección por VIH-1 se caracteriza por una drástica caída en el recuento de células T CD4+ que conduce a un estado de inmunodeficiencia del individuo, favoreciendo la aparición de eventos definitorios de sida como son las infecciones oportunistas. Aun así, la dinámica de pérdida de células T CD4+ no es idéntica en todos los pacientes. En un extremo podemos encontrar individuos que presentan una pérdida de células T CD4+ acentuadamente rápida, de modo que, después de la seroconversión, sus recuentos de células T CD4+ llegan a valores inferiores a las 350 células/μl en un período de tiempo inferior a los 3 años (pacientes rápido progresores, RP). En el otro extremo, encontramos un grupo muy reducido de individuos que mantienen los recuentos de células T CD4+ elevados (>400 células/μl) y constantes aunque presentan una replicación viral activa y elevada (pacientes virémicos no progresores, VNP). La glicoproteína de la envuelta viral (Env) representa uno de los principales determinantes virológicos de la citopaticidad del VIH-1, afectando tanto las células infectadas como las no infectadas a través de distintos mecanismos directos e indirectos. Por un lado, la unión de gp120 a la molécula CD4 (receptor viral) y a las moléculas CXCR4 o CCR5 (coreceptores virales y determinantes del tropismo) así como la capacidad fusogénica de gp41 contribuyen directamente a la destrucción de células T CD4+. Por otro lado, la capacidad de gp41 (a través del epítopo 3S) de inducir la expresión en la superficie de las células T CD4+ del ligando NKp44L contribuye indirectamente en su destrucción, ya que la expresión del ligando provoca que las células T CD4+ sean susceptibles de ser destruidas mediante células NK activadas. Los objetivos de esta tesis fueron, por un lado, desarrollar un modelo in vitro para el estudio del tropismo y la capacidad fusogénica de la Env así como su relación con la destrucción de células T CD4 por apoptosis y autofagia y, por otro lado, determinar la contribución relativa de los distintos mecanismos citopáticos descritos anteriormente en la destrucción de células T CD4 in vivo caracterizando Env aisladas de pacientes RP y VNP. Adicionalmente, también se planteó el estudio de la respuesta humoral anti-Env en los pacientes RP y VNP.
Resum: HIV-1 infection is characterized by an important decrease on CD4+ T cell counts, resulting in weakened immune responses that lead to AIDS-defining events such as opportunistic infections. However, the dynamics of the CD4+ T cell loss is highly heterogeneous among HIV-infected individuals. On the one hand, some patients show a markedly fast decay on the CD4+ T cell counts, reaching values lower than 350 CD4 T cell/μl within the first three years after seroconversion (rapid progressors, RP). On the other hand, a really limited group of HIV-infected individuals shows high and maintained CD4+ T cell counts (>400 cells/μl) despite an active and high viral replication (viremic non progressors, VNP). The envelope glycoprotein (Env) represents one of the main virological determinants of HIV-1 cytopaticity, affecting both infected and non-infected cells through direct and indirect mechanisms. By one side, the binding of gp120 to the CD4 molecule (viral receptor) and CXCR4 or CCR5 (viral coreceptors which determine the viral tropism) in combination with the fusogenic capacity of gp41 directly contribute to the destruction of the CD4+ T cells. By the other side, gp41 induces the expression of NK cells ligand NKp44L on the surface of the CD4+ T cells through its 3S epitope, indirectly contributing to its destruction since the expression of the ligand renders these cells highly sensitive to be killed by activated NK cells. The objectives of this thesis were, by one hand, to develop an in vitro method to evaluate the Env tropism and fusogenic ability and its relation with CD4 T cells destruction by apoptosis and autophagy, and, by the other hand, to evaluate the relative contribution of the different cytopatic mechanisms described above in the destruction of CD4+ T cells in vivo, characterizing Env isolated from RP and VNP individuals. Moreover, the role of the humoral immune responses against Env was also evaluated for both groups of HIV-infected individuals.
Nota: Tesi doctoral - Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular i de Fisiologia, 2012
Drets: ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
Llengua: Català
Document: Tesis i dissertacions electròniques ; Tesi doctoral
Matèria: VIH (Virus) ; Glicoproteïnes ; Immunoglobulines
ISBN: 9788449033650

Adreça alternativa: https://hdl.handle.net/10803/107851


175 p, 2.4 MB

El registre apareix a les col·leccions:
Documents de recerca > Tesis doctorals

 Registre creat el 2013-12-20, darrera modificació el 2021-08-21



   Favorit i Compartir