Accelerated geroncogenesis in hereditary breast-ovarian cancer syndrome
Menendez, Javier A. (Institut d'Investigació Biomèdica de Girona)
Folguera-Blasco, Núria (Centre de Recerca Matemàtica)
Cuyàs Navarro, Elisabet (Institut d'Investigació Biomèdica de Girona)
Fernández-Arroyo, Salvador (Hospital Universitari de Sant Joan)
Joven, Jorge (Hospital Universitari de Sant Joan)
Alarcón Cor, Tomás (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Matemàtiques)

Fecha:	2016
Resumen:	The geroncogenesis hypothesis postulates that the decline in metabolic cellular health that occurs naturally with aging drives a "field effect" predisposing normal tissues for cancer development. We propose that mutations in the cancer susceptibility genes BRCA1/2 might trigger "accelerated geroncogenesis" in breast and ovarian epithelia. By speeding up the rate at which the metabolic threshold becomes "permissive" with survival and expansion of genomically unstable pre-tumoral epithelial cells, BRCA haploinsufficiency-driven metabolic reprogramming would operate as a bona fide oncogenic event enabling malignant transformation and tumor formation in BRCA carriers. The metabolic facet of BRCA1 one-hit might involve tissue-specific alterations in acetyl-CoA, α-ketoglutarate, NAD +, FAD, or S-adenosylmethionine, critical factors for de/methylation or de/acetylation dynamics in the nuclear epigenome. This in turn might induce faulty epigenetic reprogramming at the "install phase" that directs cell-specific differentiation of breast/ovarian epithelial cells, which can ultimately determine the penetrance of BRCA defects during developmental windows of susceptibility. This model offers a framework to study whether metabolic drugs that prevent or revert metabolic reprogramming induced by BRCA haploinsufficiency might displace the "geroncogenic risk" of BRCA carriers to the age typical for those without the mutation. The identification of the key nodes that directly communicate changes in cellular metabolism to the chromatin in BRCA haploinsufficient cells may allow the epigenetic targeting of genomic instability using exclusively metabolic means. The validation of accelerated geroncogenesis as an inherited "one-hit" metabolic "field effect" might offer new strategies to therapeutically revisit the apparently irreversible genetic-hereditary fate of women with hereditary breast-ovarian cancer syndrome.
Nota:	Número d'acord de subvenció MICINN/SAF2012-38914
Nota:	Número d'acord de subvenció MICINN/MTM2011-29342
Nota:	Número d'acord de subvenció MICINN/PI15/00285
Nota:	Número d'acord de subvenció AGAUR/2014/SGR-1307
Nota:	Número d'acord de subvenció AGAUR/2014/SGR-1227
Nota:	Número d'acord de subvenció AGAUR/2014/SGR-229
Nota:	Número d'acord de subvenció ISCIII/PI15/-00285
Nota:	Número d'acord de subvenció AGAUR/2014 SGR1227
Nota:	Número d'acord de subvenció MINECO/SAF2012-38914
Nota:	Número d'acord de subvenció CD12/00672
Derechos:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original.
Lengua:	Anglès
Documento:	article ; recerca ; publishedVersion
Materia:	BRCA1 ; Geroncogenesis ; Metabolism ; Cancer ; Metformin ; Gerotarget
Publicado en:	Oncotarget, Vol. 7, issue 11 (March 2016) , p. 11959-11971, ISSN 1949-2553

DOI: 10.18632/oncotarget.7867
PMID: 26943589

13 p, 3.9 MB

El registro aparece en las colecciones:
Artículos > Artículos de investigación
Artículos > Artículos publicados