Pathophysiological and structural underpinnings of frontotemporal lobar degeneration : a multimodal biomarker study
Illán Gala, Ignacio
Lleó Bisa, Alberto, dir.
Fortea Ormaechea, Juan, dir.
Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Neurociències

Publicació: [Barcelona] : Universitat Autònoma de Barcelona, 2019.
Descripció: 1 recurs en línia (190 pàgines)
Resum: La degeneración Lobular Frontotemporal (DLFT) es una constructo neuropatológico heterogéneo que incluye diferentes entidades neuropatológicas caracterizadas por una neurodegeneración prominente de los lóbulos frontales y temporales. A pesar de que algunos síndromes clínicos han demostrado predecir el diagnóstico neuropatológica de DLFT, la capacidad de los síndromes clínicos para predecir el diagnóstico neuropatológico es limitada. En esta tesis nos propusimos profundizar en los fundamentos fisiopatológicos y estructurales de la neurodegeneración relacionada con la DLFT mediante un estudio de biomarcadores multimodal que combinó: (i) marcadores clínicos de progresión de la enfermedad (CDR-FTLD, ALSFRS), (ii) biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo relacionados con diferentes aspectos fisiopatológicos de la DLFT (Péptidos derivados de del procesamiento de la PPA, YKL-40 y la cadena ligera de neurofilamentos [NfL]) y (iii) el estudio mediante resonancia magnética cerebral de la macroestructura (grosor cortical) y la microestructura (difusividad media cortical) cortical en los síndromes relacionados con la DLFT (S-DLFT). Los resultados de esta tesis expanden el conocimiento previo sobre la fisiopatología de la DLFT al mostrar que (i) los niveles de sAPPβ, YKL-40 y NfL son útiles desde un punto de vista diagnóstico para la diferenciación de los S-DLFT de los pacientes con la enfermedad de Alzheimer y de los controles cognitivamente sanos; (ii) en ausencia de la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer, los niveles en el líquido cefalorraquídeo de los péptidos derivados del procesamiento de la PPA (Aβ1-42, Aβ1-40, Aβ1-38 y sAPPβ) se encuentran globalmente disminuidos en los S-DLFT y correlacionan con el grosor cortical a diferencia de lo observado en la enfermedad de Alzheimer donde solo se evidencia un descenso de los niveles de Aβ1-42; (iii) los niveles en el líquido cefalorraquídeo del biomarcador de actividad astroglial YKL-40 se encuentran aumentados en los S-DLFT y, en los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica, pueden ser útiles para predecir la evolución clínica; (iv) la difusividad media cortical, un nuevo biomarcador de neuroimagen en resonancia magnética cerebral es más sensible para la detección de los primeras cambios corticales relacionados con la DLFT. En definitiva, estos hallazgos mejoran nuestro entendimiento de la neurodegeneración relacionada con la DLFT y abren nuevas puertas para el estudio personalizado de los diferentes S-DLFT.
Resum: Frontotemporal lobar degeneration (FTLD), is a heterogenic pathological construct encompassing multiple neuropathological conditions primarily affecting the frontal and temporal lobes. Although multiple clinical syndromes predict the neuropathological diagnosis of FTLD, clinical-pathological correlations are far from being perfect. Cerebrospinal and imaging biomarkers represent powerful tools for the study of FTLD pathophysiology and improve the diagnostic accuracy of FTLD and its differentiation from other diseases. This thesis aims to improve our understanding of the pathophysiological and structural underpinnings of FTLD-related neurodegeneration through a multimodal biomarker approach combining: (i) clinical markers of disease progression (i. e. CDR-FTLD, ALSFRS), (ii) CSF biomarkers related to different pathophysiological aspects of FTLD (APP-derived peptides, YKL-40 and NfL) and (iii) the MRI study of cortical macrostructure (cortical thickness) and microstructure (cortical mean diffusivity) in FTLD-related syndromes (FTLD-S). We provide novel insights into the pathophysiology of FTLD by showing that: (i) CSF levels of sAPPβ, YKL-40 and NFL alone or in combination had a good diagnostic accuracy to discriminate FTLD-S from healthy controls and patients with Alzheimer's disease (ii) In the absence of Alzheimer's disease pathophysiology, APP-derived peptides related to the so-called amyloidogenic pathway (Aβ1-42, Aβ1-40, Aβ1-38 and sAPPβ) are globally reduced in FTLD-S and correlate with cortical macrostructure (cortical thickness); importantly this pattern of APP-derived differed from the observed in Alzheimer's disease were a selective decrease in the CSF levels of Aβ1-42 was observed; (iii) YKL-40, a biomarker related to astroglial activity, is increased in FTLD-S and their levels may be useful for the prediction of disease progression in the ALS-FTD continuum; and (iv) cortical mean diffusivity, a novel imaging biomarker is more sensitive that cortical thickness for the study of the earliest FTLD-related neurodegeneration. These findings add to our current understanding of FTLD pathophysiology and open new doors towards precision medicine approaches in FTLD-S.
Nota: Tesi. Doctorat. Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Neurociències. 2019.
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Llengua: Anglès
Document: Tesis i dissertacions electròniques ; Tesi doctoral ; Versió publicada
Matèria: Demència presenil ; Líquid cefaloraquidi ; Ressonància magnètica ; Marcadors bioquímics
ISBN: 9788449087349

Adreça alternativa: https://hdl.handle.net/10803/667265


191 p, 4.1 MB

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Documents de recerca > Tesis doctorals

 Registre creat el 2019-10-14, darrera modificació el 2021-08-07



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