The LSD1 inhibitor iadademstat (ORY-1001) targets SOX2-driven breast cancer stem cells : a potential epigenetic therapy in luminal-B and HER2-positive breast cancer subtypes
Cuyàs, Elisabet (Institut d'Investigació Biomèdica de Girona)
Gumuzio, Juan (StemTek Therapeutics (Bilbao))
Verdura, Sara (Institut d'Investigació Biomèdica de Girona)
Brunet, Joan (Institut d'Investigació Biomèdica de Girona)
Bosch-Barrera, J (Universitat de Girona. Departament de Medicina)
Martin-Castillo, Begoña (Institut Català d'Oncologia)
Alarcón Cor, Tomás (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Matemàtiques)
Encinar, José Antonio (Universidad Miguel Hernández de Elche. Instituto de Investigación. Desarrollo e Innovación en Biotecnología Sanitaria de Elche)
Martin, Ángel G. (StemTek Therapeutics (Bilbao))
Menendez, Javier A. (Institut d'Investigació Biomèdica de Girona)

Data:	2020
Resum:	SOX2 is a core pluripotency-associated transcription factor causally related to cancer initiation, aggressiveness, and drug resistance by driving the self-renewal and seeding capacity of cancer stem cells (CSC). Here, we tested the ability of the clinically proven inhibitor of the lysine-specific demethylase 1 (LSD1/KDM1A) iadademstat (ORY-100) to target SOX2-driven CSC in breast cancer. Iadademstat blocked CSC-driven mammosphere formation in breast cancer cell lines that are dependent on SOX2 expression to maintain their CSC phenotype. Iadademstat prevented the activation of an LSD1-targeted stemness-specific SOX2 enhancer in CSC-enriched 3-dimensional spheroids. Using high-throughput transcriptional data available from the METABRIC dataset, high expression of SOX2 was significantly more common in luminal-B and HER2-enriched subtypes according to PAM50 classifier and in IntClust1 (high proliferating luminal-B) and IntClust 5 (luminal-B and HER2-amplified) according to integrative clustering. Iadademstat significantly reduced mammospheres formation by CSC-like cells from a multidrug-resistant luminal-B breast cancer patient-derived xenograft but not of those from a treatment-naïve luminal-A patient. Iadademstat reduced the expression of SOX2 in luminal-B but not in luminal-A mammospheres, likely indicating a selective targeting of SOX2-driven CSC. The therapeutic relevance of targeting SOX2-driven breast CSC suggests the potential clinical use of iadademstat as an epigenetic therapy in luminal-B and HER2-positive subtypes.
Ajuts:	Ministerio de Ciencia e Innovación SAF2016-80639-P Ministerio de Economía y Competitividad SAF2016-80639-P
Nota:	Altres ajuts: Fundació Oncolliga Girona, Generalitat Valenciana (PROMETEO/2016/006)
Drets:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original.
Llengua:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Matèria:	Epigenetics ; Reprogramming ; Cancer stem cells ; Breast cancer ; Patient-derived xenografts
Publicat a:	Aging (Albany NY), Vol. 12, Issue 6 (March 2020) , p. 4794-4814, ISSN 1945-4589

DOI: 10.18632/aging.102887
PMID: 32191225

21 p, 2.1 MB

El registre apareix a les col·leccions:
Articles > Articles de recerca
Articles > Articles publicats