The size matters? A computational tool to design bivalent ligands
Pérez-Benito, Laura (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Pediatria, Obstetrícia i Ginecologia i Medicina Preventiva i Salut Pública)
Henry, Andrew (St John's Innovation Centre Cowley Road. Chemical Computing Group)
Matsoukas, Minos-Timotheos (University of Patras. Department of Pharmacy)
Lopez, Laura (Universitat Autònoma de Barcelona. Laboratori de Medicina Computacional)
Pulido, Daniel (Centro de Investigación Biomédica en Red de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina)
Royo, Miriam (Centro de Investigación Biomédica en Red de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina)
Cordomí Montoya, Arnau (Universitat Autònoma de Barcelona. Laboratori de Medicina Computacional)
Tresadern, Gary (Janssen Research and Development (Beerse))
Pardo Carrasco, Leonardo (Universitat Autònoma de Barcelona. Laboratori de Medicina Computacional)

Data:	2018
Resum:	Bivalent ligands are increasingly important such as for targeting G protein-coupled receptor (GPCR) dimers or proteolysis targeting chimeras (PROTACs). They contain two pharmacophoric units that simultaneously bind in their corresponding binding sites, connected with a spacer chain. Here, we report a molecular modelling tool that links the pharmacophore units via the shortest pathway along the receptors van der Waals surface and then scores the solutions providing prioritization for the design of new bivalent ligands. Bivalent ligands of known dimers of GPCRs, PROTACs and a model bivalent antibody/antigen system were analysed. The tool could rapidly assess the preferred linker length for the different systems and recapitulated the best reported results. In the case of GPCR dimers the results suggest that in some cases these ligands might bind to a secondary binding site at the extracellular entrance (vestibule or allosteric site) instead of the orthosteric binding site.
Ajuts:	Ministerio de Economía y Competitividad SAF2015-74627-JIN Ministerio de Economía y Competitividad SAF2016-77830-R
Drets:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, sempre que no sigui amb finalitats comercials, i sempre que es reconegui l'autoria de l'obra original.
Llengua:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Publicat a:	Bioinformatics, Vol. 34 Núm. 22 (may 2018) , p. 3857-3863, ISSN 1367-4811

DOI: 10.1093/bioinformatics/bty422
PMID: 29850769

7 p, 551.5 KB

El registre apareix a les col·leccions:
Articles > Articles de recerca
Articles > Articles publicats