Seven-year follow-up of durability and safety of AAV CNS gene therapy for a lysosomal storage disorder in a large animal
Marcó, Sara (Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas)
Haurigot Mendonça, Virginia (Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas)
Jaén Sitges, Maria Luisa (Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas)
Ribera Sánchez, Albert (Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas)
Sánchez, Víctor (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Molas, Maria (Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas)
Garcia, Miquel (Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas)
León, Xavier (Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas)
Roca, Carles (Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas)
Sánchez, Xavier (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Bertolín Gálvez, Joan (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Pérez, Jennifer (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Elias, Gemma (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Navarro Beltrán, Marc (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Medicina i Cirurgia Animals)
Carretero i Romay, Ana (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Patologia i de Producció Animals)
Pumarola i Batlle, Martí (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Medicina i Cirurgia Animals)
Andaluz Martínez, Anna (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Medicina i Cirurgia Animals)
Espada, Yvonne (Universitat Autònoma de Barcelona. Hospital Clínic Veterinari)
Añor Torres, Sònia (Universitat Autònoma de Barcelona. Hospital Clínic Veterinari)
Bosch i Tubert, Fàtima (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)

Date:	2021
Abstract:	Delivery of adeno-associated viral vectors (AAVs) to cerebrospinal fluid (CSF) has emerged as a promising approach to achieve widespread transduction of the central nervous system (CNS) and peripheral nervous system (PNS), with direct applicability to the treatment of a wide range of neurological diseases, particularly lysosomal storage diseases. Although studies in small animal models have provided proof of concept and experiments in large animals demonstrated feasibility in bigger brains, there is not much information on long-term safety or durability of the effect. Here, we report a 7-year study in healthy beagle dogs after intra-CSF delivery of a single, clinically relevant dose (2 × 10 13 vg/dog) of AAV9 vectors carrying the canine sulfamidase, the enzyme deficient in mucopolysaccharidosis type IIIA. Periodic monitoring of CSF and blood, clinical and neurological evaluations, and magnetic resonance and ultrasound imaging of target organs demonstrated no toxicity related to treatment. AAV9-mediated gene transfer resulted in detection of sulfamidase activity in CSF throughout the study. Analysis at tissue level showed widespread sulfamidase expression and activity in the absence of histological findings in any region of encephalon, spinal cord, or dorsal root ganglia. Altogether, these results provide proof of durability of expression and long-term safety for intra-CSF delivery of AAV-based gene transfer vectors encoding therapeutic proteins to the CNS. Seven-year follow-up of dogs after intra-CSF administration of AAV9-sulfamidase vectors results in detection of sulfamidase activity in CSF and widespread transgene expression in CNS, PNS, and liver, in the absence of any adverse events. Proof of durability and safety of this gene therapy support its clinical translation to treat CNS diseases.
Grants:	Ministerio de Economía y Competitividad IPT2012-0772-300000 Ministerio de Economía y Competitividad SAF2017-86166-R
Note:	Altres ajuts: Generalitat de Catalunya 2017SGR-01508
Rights:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original.
Language:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Subject:	Adeno-associated viral vector ; Central nervous system ; Gene therapy ; Lysosomal storage disease ; Mucopolysaccharidosis type IIIA ; Durability ; Safety ; Cerebrospinal fluid ; Brain ; Dorsal root ganglia
Published in:	Molecular Therapy. Methods & Clinical Development, Vol. 23 (october 2021) , p. 370-389, ISSN 2329-0501

DOI: 10.1016/j.omtm.2021.09.017
PMID: 34761052

20 p, 5.1 MB

The record appears in these collections:
Articles > Research articles
Articles > Published articles