Angiotensin II type 1/adenosine A receptor oligomers : a novel target for tardive dyskinesia
Oliveira, Paulo A. de (Universidade Federal de Santa Catarina, Trindade)
Dalton, James A. R (Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Neurociències)
López Cano, Marc (Universitat de Barcelona. Institut de Neurociències)
Ricarte, Adrià (Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Neurociències)
Morató, Xavier (Universitat de Barcelona. Institut de Neurociències)
Matheus, Filipe C. (Universidade Federal de Santa Catarina, Trindade)
Cunha, Andréia S. (Universidade Federal de Santa Catarina, Trindade)
Müller, Christa E. (University of Bonn, Germany)
Takahashi, Reinaldo N. (Universidade Federal de Santa Catarina, Trindade)
Fernández-Dueñas, Víctor (Universitat de Barcelona. Institut de Neurociències)
Giraldo, Jesús (Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Neurociències)
Prediger, Rui D. (Universidade Federal de Santa Catarina, Trindade)
Ciruela, Francisco (Universitat de Barcelona. Institut de Neurociències)

Data:	2017
Resum:	Tardive dyskinesia (TD) is a serious motor side effect that may appear after long-term treatment with neuroleptics and mostly mediated by dopamine D receptors (DRs). Striatal DR functioning may be finely regulated by either adenosine A receptor (AR) or angiotensin receptor type 1 (ATR) through putative receptor heteromers. Here, we examined whether AR and ATR may oligomerize in the striatum to synergistically modulate dopaminergic transmission. First, by using bioluminescence resonance energy transfer, we demonstrated a physical ATR-AR interaction in cultured cells. Interestingly, by protein-protein docking and molecular dynamics simulations, we described that a stable heterotetrameric interaction may exist between ATR and AR bound to antagonists (i. e. losartan and istradefylline, respectively). Accordingly, we subsequently ascertained the existence of ATR/AR heteromers in the striatum by proximity ligation in situ assay. Finally, we took advantage of a TD animal model, namely the reserpine-induced vacuous chewing movement (VCM), to evaluate a novel multimodal pharmacological TD treatment approach based on targeting the ATR/AR complex. Thus, reserpinized mice were co-treated with sub-effective losartan and istradefylline doses, which prompted a synergistic reduction in VCM. Overall, our results demonstrated the existence of striatal ATR/AR oligomers with potential usefulness for the therapeutic management of TD.
Ajuts:	Ministerio de Economía y Competitividad SAF2014-55700 Ministerio de Economía y Competitividad SAF2014-58396-R Ministerio de Economía y Competitividad PCIN-2013-019-C03-03 Ministerio de Economía y Competitividad PCIN-2013- 018-C03-02 Ministerio de Economía y Competitividad PIE14/00034
Nota:	Altres ajuts: Fundació La Marató de TV3 (20152031)
Drets:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original.
Llengua:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Publicat a:	Scientific reports, Vol. 7 (may 2017) , ISSN 2045-2322

DOI: 10.1038/s41598-017-02037-z
PMID: 28500295

12 p, 2.3 MB

El registre apareix a les col·leccions:
Documents de recerca > Documents dels grups de recerca de la UAB > Centres i grups de recerca (producció científica) > Ciències de la salut i biociències > Institut de Neurociències (INc)
Articles > Articles de recerca
Articles > Articles publicats