Structural determinants of 5',6'-epoxyeicosatrienoic acid binding to and activation of TRPV4 channel
Berna-Erro, Alejandro (Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut)
Izquierdo-Serra, Mercè (Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut)
Sepúlveda, Romina V. (Universidad Andrés Bello. Centro de Bioinformática y Biología Integrativa)
Rubio-Moscardo, Fanny (Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut)
Doñate-Macian, Pablo (Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut)
Serra, Selma A. (Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut)
Carrillo-García, Julia (Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut)
Peralvarez-Marin, Alex (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
González-Nilo, Fernando (Universidad Andrés Bello. Centro de Bioinformática y Biología Integrativa)
Fernández-Fernández, José M. (Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut)
Valverde, Miguel A. (Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut)

Data:	2017
Resum:	TRPV4 cation channel activation by cytochrome P450-mediated derivatives of arachidonic acid (AA), epoxyeicosatrienoic acids (EETs), constitute a major mechanisms of endothelium-derived vasodilatation. Besides, TRPV4 mechano/osmosensitivity depends on phospholipase A (PLA) activation and subsequent production of AA and EETs. However, the lack of evidence for a direct interaction of EETs with TRPV4 together with claims of EET-independent mechanical activation of TRPV4 has cast doubts on the validity of this mechanism. We now report: 1) The identification of an EET-binding pocket that specifically mediates TRPV4 activation by 5',6'-EET, AA and hypotonic cell swelling, thereby suggesting that all these stimuli shared a common structural target within the TRPV4 channel; and 2) A structural insight into the gating of TRPV4 by a natural agonist (5',6'-EET) in which K535 plays a crucial role, as mutant TRPV4-K535A losses binding of and gating by EET, without affecting GSK1016790A, 4α-phorbol 12,13-didecanoate and heat mediated channel activation. Together, our data demonstrates that the mechano- and osmotransducing messenger EET gates TRPV4 by a direct action on a site formed by residues from the S2-S3 linker, S4 and S4-S5 linker.
Ajuts:	Ministerio de Economía y Competitividad SAF2015-69762-R Ministerio de Economía y Competitividad MDM-2014-0370
Drets:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original.
Llengua:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Matèria:	Ionc hannel signalling ; Vasodilation
Publicat a:	Scientific reports, Vol. 7 (Sep. 2017) , art. 10522, ISSN 2045-2322

DOI: 10.1038/s41598-017-11274-1
PMID: 28874838

11 p, 2.5 MB

El registre apareix a les col·leccions:
Articles > Articles de recerca
Articles > Articles publicats