Extramedullary multiple myeloma patient-derived orthotopic xenograft with a highly altered genome : Combined molecular and therapeutic studies
Farre, Lourdes. (Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge)
Sanz-Linares, Gabriela (Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge)
Ruiz-Xivillé, Neus (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Castro de Moura, Manuel (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Martin-Tejera, Juan Francisco (Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge)
Goncąlves-Ribeiro, Samuel (Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge)
Martinez-Iniesta, Maria (Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge)
Calaf, Monica. (Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge)
Mosquera, José Luis (Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge)
Martin-Subero, Jose Ignacio (Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats)
Granada, Isabel (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Esteller, M (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Domingo-Domenech, Eva. (Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge)
Climent, Fina (Hospital Universitari de Bellvitge)
Villanueva, Alberto (Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge)
Sureda, Anna (Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge)

Fecha:	2021
Resumen:	Extramedullary multiple myeloma (EMM) has an overall survival of 6 months and occurs in 20% of multiple myeloma (MM) patients. Genetic and epigenetic mechanisms involved in EMM and the therapeutic role of new agents for MM are not well established. Besides, well-characterized preclinical models for EMM are not available. Herein, a patient-derived orthotopic xenograft (PDOX) was generated from a patient with an aggressive EMM to study in-depth genetic and epigenetic events, and drug responses related to extramedullary disease. A fresh punch of an extramedullary cutaneous lesion was orthotopically implanted in NOD. Cg-PrkdcscidIl2rgtm1Wjl/SzJ(NSG) mouse. The PDOX mimicked histologic and phenotypic features of the tumor of the patient. Cytogenetic studies revealed a hyperploid genome with multiple genetic poor-prognosis alterations. Copy number alterations (CNAs) were detected in all chromosomes. The IGH translocation t(14;16)(q32;q23)IGH/MAF was already observed at the medullary stage and a new one, t(10;14)(p?11-12;q32), was observed only with extramedullary disease and could be eventually related to EMM progression in this case. Exome sequencing showed 24 high impact single nucleotide variants and 180 indels. From the genes involved, only TP53 was previously described as a driver in MM. A rather balanced proportion of hyper/hypomethylated sites different to previously reported widespread hypomethylation in MM was also observed. Treatment with lenalidomide, dexamethasone and carfilzomib showed a tumor weight reduction of 90% versus nontreated tumors, whereas treatment with the anti-CD38 antibody daratumumab showed a reduction of 46%. The generation of PDOX from a small EMM biopsy allowed us to investigate in depth the molecular events associated with extramedullary disease in combination with drug testing.
Ayudas:	Ministerio de Economía y Competitividad PI16/01898 European Commission 799850 Instituto de Salud Carlos III CA18/00045
Derechos:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original.
Lengua:	Anglès
Documento:	Article ; recerca ; Versió publicada
Materia:	Extramedullary multiple myeloma ; Patient derived ; Orthoxenograft ; Genetic alterations ; Epigenetic alterations ; Therapeutic responses
Publicado en:	Disease Models & Mechanisms, Vol. 14 Núm. 7 (july 2021) , p. dmm.048223, ISSN 1754-8411

DOI: 10.1242/dmm.048223
PMID: 33988237

12 p, 11.4 MB

El registro aparece en las colecciones:
Documentos de investigación > Documentos de los grupos de investigación de la UAB > Centros y grupos de investigación (producción científica) > Ciencias de la salud y biociencias > Institut d'Investigació en Ciencies de la Salut Germans Trias i Pujol (IGTP) > Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras
Artículos > Artículos de investigación
Artículos > Artículos publicados