Development of Innovative Antiatherosclerotic Peptides through the Combination of Molecular Modeling and a Dual (Biochemical-Cellular) Screening System
Benitez Amaro, Aleyda (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Pallara, C. (Iproteos S.L)
Nasarre, Laura (Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona)
Ferreira, R. (Iproteos S.L)
Gonzalo Calvo, David de (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Prades, R. (Iproteos S.L)
Tarragó, T. (Iproteos S.L)
Llorente-Cortés, Vicenta (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Universitat Autònoma de Barcelona

Fecha:	2020
Resumen:	Cardiovascular disease (CVD) is a leading cause of death worldwide. Approximately 60% of patients treated with low-density lipoprotein (LDL)-lowering drug treatments, with on-target plasma cholesterol levels, are still suffering clinical acute ischemic events. Mechanisms, such as LDL aggregation, underlie extracellular and intracellular cholesterol accumulation in the vasculature. A peptide sequence (P3) of the low-density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1) efficiently protects LDL from sphingomyelinase (SMase-) and phospholipase A2 (PLA)-induced LDL aggregation. The aim is to design families of peptide derivatives from P3 with enhanced potency and proteolytic stability. New peptides are designed through in silico conformational sampling and ApoB-100 molecular docking, and are tested in dual (biochemical-cellular) screening assays. A total of 46 new peptides including linear, fragment, cyclic, and alanine scanning derivatives are generated through two consecutive optimization rounds. Structurally and functionally optimized peptides contain hotspot residues that are replaced by alanine. This strategy confers an increased capacity to form prone alpha-helix conformations crucial for the electrostatic interaction with ApoB-100. These new compounds are highly efficient at inhibiting LDL aggregation and human coronary vascular smooth muscle cell-cholesteryl ester loading and should be studied in preclinical models of atherosclerosis.
Ayudas:	Instituto de Salud Carlos III PI18/01584
Derechos:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, i la comunicació pública de l'obra, sempre que no sigui amb finalitats comercials, i sempre que es reconegui l'autoria de l'obra original. No es permet la creació d'obres derivades.
Lengua:	Anglès
Documento:	Article ; recerca ; Versió publicada
Materia:	Aggregated LDL ; ApoB-100 ; Atherosclerosis ; LRP1-derived peptides
Publicado en:	Advanced Therapeutics, Vol. 3 Núm. 8 (january 2020) , p. 2000037, ISSN 2366-3987

DOI: 10.1002/adtp.202000037

14 p, 2.0 MB

El registro aparece en las colecciones:
Documentos de investigación > Documentos de los grupos de investigación de la UAB > Centros y grupos de investigación (producción científica) > Ciencias de la salud y biociencias > Institut de Recerca Sant Pau
Artículos > Artículos de investigación
Artículos > Artículos publicados