Integrative single-cell expression and functional studies unravels a sensitization to cytarabine-based chemotherapy through HIF pathway inhibition in AML leukemia stem cells
Velasco-Hernández, Talia (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Trincado Alonso, Juan Luis, 1987- (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Vinyoles, Meritxell (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Closa, Adria (Australia Partner Laboratory Network at the Australian National University)
Martínez-Moreno, Alba (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Gutiérrez-Agüera, Francisco (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Molina, Oscar (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Rodríguez-Cortez, Virginia Carolina (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Ximeno-Parpal, Pau (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Fernández Fuentes, Narcís (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Petazzi, Paolo (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Beneyto Calabuig, Sergi (Universitat Pompeu Fabra)
Velten, Lars (Universitat Pompeu Fabra)
Romecín, Paola Alejandra (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Casquero, Raquel (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Abollo-Jiménez, Fernando (Bioinformatics Unit. Maimonides Biomedical Research Institute of Córdoba (IMIBIC))
de la Guardia, Rafael D. (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Lorden, Patricia (Centre for Genomic Regulation (CRG) Barcelona Institute of Science and Technology (BIST))
Bataller, Alex (Hospital Clínic i Provincial de Barcelona)
Lapillonne, Hélène (Centre de Recherce Saint-Antoine Armand-Trousseau Childrens Hospital Paris France)
Stam, Ronald W. (Princess Máxima Center for Pediatric Oncology (Utrecht, Països Baixos))
Vives Polo, Susana (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Torrebadell, Montserrat (Hospital Sant Joan de Déu (Barcelona, Catalunya))
Fuster, Jose L. (Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca (El Palmar, Múrcia))
Bueno, Clara (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Sarry, Jean Emmanuel (Équipe Labellisée Ligue Nationale Contre le Cancer Toulouse)
Eyras, Eduardo (Hospital del Mar (Barcelona, Catalunya))
Heyn, Holger (Centre for Genomic Regulation (CRG) Barcelona Institute of Science and Technology (BIST))
Menéndez, Pablo (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)

Fecha:	2024
Resumen:	Relapse remains a major challenge in the clinical management of acute myeloid leukemia (AML) and is driven by rare therapy-resistant leukemia stem cells (LSCs) that reside in specific bone marrow niches. Hypoxia signaling maintains cells in a quiescent and metabolically relaxed state, desensitizing them to chemotherapy. This suggests the hypothesis that hypoxia contributes to the chemoresistance of AML-LSCs and may represent a therapeutic target to sensitize AML-LSCs to chemotherapy. Here, we identify HIF and HIF specific AML subgroups (inv(16)/t(8;21) and MLLr, respectively) and provide a comprehensive single-cell expression atlas of 119,000 AML cells and AML-LSCs in paired diagnostic-relapse samples from these molecular subgroups. The HIF/hypoxia pathway signature is attenuated in AML-LSCs compared with more differentiated AML cells but is more expressed than in healthy hematopoietic cells. Importantly, chemical inhibition of HIF cooperates with standard-of-care chemotherapy to impair AML growth and to substantially eliminate AML-LSCs in vitro and in vivo. These findings support the HIF pathway in the stem cell-driven drug resistance of AML and unravel avenues for combinatorial targeted and chemotherapy-based approaches to specifically eliminate AML-LSCs.
Ayudas:	Agencia Estatal de Investigación SAF2016-80481R Agencia Estatal de Investigación PID2019-108160RB-I00 "la Caixa" Foundation LCF/PR/HR19/52160011 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2021/SGR-00887 Instituto de Salud Carlos III PI20/00822
Nota:	Altres ajuts: Deutsche José Carreras Leukämie-Stiftung (DJCLS15R/2021)
Derechos:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, i la comunicació pública de l'obra, sempre que no sigui amb finalitats comercials, i sempre que es reconegui l'autoria de l'obra original. No es permet la creació d'obres derivades.
Lengua:	Anglès
Documento:	Article ; recerca ; Versió publicada
Publicado en:	HemaSphere, Vol. 8, Núm. 2 (February 2024) , ISSN 2572-9241

DOI: 10.1002/hem3.45
PMID: 38435427

16 p, 5.2 MB

El registro aparece en las colecciones:
Documentos de investigación > Documentos de los grupos de investigación de la UAB > Centros y grupos de investigación (producción científica) > Ciencias de la salud y biociencias > Institut d'Investigació en Ciencies de la Salut Germans Trias i Pujol (IGTP) > Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras
Artículos > Artículos de investigación
Artículos > Artículos publicados