The splicing factor SF3B1 is involved in brown adipocyte thermogenic activation
Castellá, Moisés (Centro de Investigación Biomédica en Red de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición)
Mestres-Arenas, Alberto (Centro de Investigación Biomédica en Red de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición)
Gavaldà-Navarro, Aleix (Centro de Investigación Biomédica en Red de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición)
Blasco-Roset, Albert (Centro de Investigación Biomédica en Red de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición)
Quesada-López, Tania (Institut de Recerca Sant Pau)
Romero-Carramiñana, Inés (Instituto de Investigación Sanitaria Hospital 12 de Octubre (Madrid))
Giralt, Marta (Centro de Investigación Biomédica en Red de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición)
Villarroya, Francesc (Centro de Investigación Biomédica en Red de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición)
Cereijo, Rubén (Centro de Investigación Biomédica en Red de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición)

Date:	2024
Abstract:	The ability of alternative splicing mechanisms to control gene expression is increasingly being recognized as relevant for adipose tissue function. The expression of SF3B1, a key component of the SF3B complex directly involved in spliceosome formation, was previously reported to be significantly induced in brown adipose tissue under cold-induced thermogenic activation. Here, we identify that noradrenergic cAMP-mediated thermogenic stimulation increases SF3B1 expression in brown and beige adipocytes. We further show that pladienolide-B, a drug that binds SF3B1 to inhibit pre-mRNA splicing by targeting the SF3B complex, down-regulates key components of the thermogenic machinery (e. g. , UCP1 gene expression), differentially alters the expression of alternative splicing-regulated transcripts encoding molecular actors involved in the oxidative metabolism of brown adipocytes (e. g. , peroxisome proliferator-activated receptor-gamma co-activator-alpha [PGC-1α] and cytochrome oxidase subunit 7a genes), and impairs the respiratory activity of brown adipocytes. Similar alterations were found in brown adipocytes with siRNA-mediated knockdown of SF3B1 protein levels. Our findings collectively indicate that SF3B1 is a key factor in the appropriate thermogenic activation of differentiated brown adipocytes. This work exemplifies the importance of splicing processes in adaptive thermogenesis and suggests that pharmacological tools, such as pladienolide-B, may be used to modulate brown adipocyte thermogenic activity.
Grants:	Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades PID2020-114112RB-100 Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades PRE2018-085231 Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades IJC2020-043380-I
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Language:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Subject:	Brown adipose tissue ; Obesity ; Pladienolide-B ; SF3B1 ; Splicing
Published in:	Biochemical pharmacology, Vol. 220 (february 2024) , p. 116014, ISSN 1873-2968

DOI: 10.1016/j.bcp.2023.116014
PMID: 38158020

11 p, 4.0 MB

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