CNS-directed gene therapy for the treatment of neurologic and somatic mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome)
Motas, Sandra (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Haurigot Mendonça, Virginia (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Garcia, Miquel (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Marcó, Sara (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Ribera Sánchez, Albert (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Roca Lecha, Carles (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Sanchez Moreno, Xavier (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Sánchez, Víctor (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Molas, Maria (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Bertolín Gálvez, Joan (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Maggioni, Luca (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
León, Xavier (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Ruberte, Jesús (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Sanitat i d'Anatomia Animals)
Bosch i Tubert, Fàtima (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)

Fecha:	2016
Descripción:	18 pàg.
Resumen:	Mucopolysaccharidosis type II (MPSII) is an X-linked lysosomal storage disease characterized by severe neurologic and somatic disease caused by deficiency of iduronate-2-sulfatase (IDS), an enzyme that catabolizes the glycosaminoglycans heparan and dermatan sulphate. Intravenous enzyme replacement therapy (ERT) currently constitutes the only approved therapeutic option for MPSII. However, the inability of recombinant IDS to efficiently cross the blood-brain barrier (BBB) limits ERT efficacy in treating neurological symptoms. Here, we report a gene therapy approach for MPSII through direct delivery of vectors to the CNS. Through a minimally invasive procedure, we administered adeno-associated virus vectors encoding IDS (AAV9-Ids) to the cerebrospinal fluid of MPSII mice with already established disease. Treated mice showed a significant increase in IDS activity throughout the encephalon, with full resolution of lysosomal storage lesions, reversal of lysosomal dysfunction, normalization of brain transcriptomic signature, and disappearance of neuroinflammation. Moreover, our vector also transduced the liver, providing a peripheral source of therapeutic protein that corrected storage pathology in visceral organs, with evidence of cross-correction of nontransduced organs by circulating enzyme. Importantly, AAV9-Ids-treated MPSII mice showed normalization of behavioral deficits and considerably prolonged survival. These results provide a strong proof of concept for the clinical translation of our approach for the treatment of Hunter syndrome patients with cognitive impairment.
Ayudas:	Ministerio de Economía y Competitividad IPT-2012-0772-300000 Ministerio de Economía y Competitividad SAF2014-54866-R Generalitat de Catalunya 2014SGR-1669
Nota:	Altres ajuts: MPS España Foundation; the European Union through the European Regional Development Funds; part of a public-private partnership on gene therapy between the Universitat Autònoma de Barcelona and Laboratorios ESTEVE S.A.
Derechos:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original.
Lengua:	Anglès
Documento:	Article ; recerca ; Versió publicada
Materia:	Animals ; Dependovirus ; Disease Models ; Genetic Therapy ; Genetic Vectors ; Iduronate Sulfatase ; 129 Strain ; Inbred C57BL ; Mucopolysaccharidosis II/therapy
Publicado en:	JCI insight, Vol. 1 Núm. 9 (2016) , p. e86696, ISSN 2379-3708

DOI: 10.1172/jci.insight.86696
PMID: 27699273

18 p, 5.1 MB

El registro aparece en las colecciones:
Artículos > Artículos de investigación
Artículos > Artículos publicados