 visitante ::
identificación
|
|||||||||||||||
|
Buscar | Enviar | Ayuda | Servicio de Bibliotecas | Sobre el DDD | Català English Español | |||||||||
| Página principal > Artículos > Artículos publicados > Rational optimization of a transcription factor activation domain inhibitor |
(Max Planck Institute for Molecular Genetics) (Institut de Recerca Biomèdica) (Institut de Recerca Biomèdica) (Institut de Recerca Biomèdica) (Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics) (Institut de Recerca Biomèdica) (National Cancer Institute) (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular) (Institut de Recerca Biomèdica) (Institut de Recerca Biomèdica) (Institut de Recerca Biomèdica) (Universitat de Barcelona. Departament de Química Inorgànica i Orgànica) (Institut de Recerca Biomèdica) (Institut de Recerca Biomèdica) (Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Biotecnologia i de Biomedicina "Vicent Villar Palasí") (Max Planck Institute for Molecular Genetics) (Institut de Recerca Biomèdica) (Dartmouth College) (National Cancer Institute) (University of British Columbia) (Universitat de Barcelona. Departament de Química Inorgànica i Orgànica) (Max Planck Institute for Molecular Genetics) (Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats)
| Fecha: | 2023 |
| Resumen: | Transcription factors are among the most attractive therapeutic targets but are considered largely 'undruggable' in part due to the intrinsically disordered nature of their activation domains. Here we show that the aromatic character of the activation domain of the androgen receptor, a therapeutic target for castration-resistant prostate cancer, is key for its activity as transcription factor, allowing it to translocate to the nucleus and partition into transcriptional condensates upon activation by androgens. On the basis of our understanding of the interactions stabilizing such condensates and of the structure that the domain adopts upon condensation, we optimized the structure of a small-molecule inhibitor previously identified by phenotypic screening. The optimized compounds had more affinity for their target, inhibited androgen-receptor-dependent transcriptional programs, and had an antitumorigenic effect in models of castration-resistant prostate cancer in cells and in vivo. These results suggest that it is possible to rationally optimize, and potentially even to design, small molecules that target the activation domains of oncogenic transcription factors. |
| Ayudas: | European Commission 754558 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2017/SGR-324 Ministerio de Economía y Competitividad BIO2015-70092-R Agencia Estatal de Investigación PID2019-110198RB-I00 "la Caixa" Foundation CI20-00098 European Commission 648201 Agencia Estatal de Investigación PID2020-115074GB-I00 |
| Derechos: | Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original.  |
| Lengua: | Anglès |
| Documento: | Article ; recerca ; Versió publicada |
| Materia: | Intrinsically disordered proteins ; Drug discovery ; Protein aggregation |
| Publicado en: | Nature structural & molecular biology, Vol. 30 (December 2023) , p. 1958-1969, ISSN 1545-9985 |
