| Date: |
2025 |
| Abstract: |
Els avenços en la malaltia d'Alzheimer (MA) han fet clara la necessitat de comprendre millor la coexistència de la malaltia d'Alzheimer amb patologia cerebrovascular (MA_CV), incloent-hi l'angiopatia amiloide cerebral (AAC). L'objectiu d'aquest estudi va ser caracteritzar els pacients amb MA_CV mitjançant la seva comparació amb pacients amb MA sense afectació cerebrovascular significativa, amb la hipòtesi de que podríem diferenciar ambdós grups. Per altra banda, es va explorar la relació entre la pol·lució de l'aire (AP) i la cognició i la càrrega cerebrovascular encoberta o silent (sMCV). Es va plantejar la hipòtesi de que una exposició més elevada es correlacionaria amb un pitjor rendiment cognitiu i una major càrrega de sMCV. Mètodes: Estudi 1: Es van reclutar prospectivament individus amb MA lleu confirmada mitjançant biomarcadors (BM) en líquid cefaloraquidi, amb (MA_CV) o sense afectació cerebrovascular significativa. Els participants van caracteritzats exhaustivament clínicament i amb BM d'imatge i en biofluids. La classificació en cada grup es va fer segons criteris diagnòstics establerts. Es va incloure un grup control amb BM plasmàtics. Es va dur a terme una anàlisi de sensibilitat excloent individus classificats com a MA_CV exclusivament per la presència de hiperintensitats de substància blanca (HSB) extenses. Estudi 2: Es va estimar l'exposició a sis contaminants atmosfèrics (NO₂, NOₓ, PM₁₀, PM₂. ₅, PM gruixut i PM₂. ₅ absorbància) per a cada participant d'una cohort d'individus hipertensos sense antecedents d'ictus ni demència, mitjançant un model de regressió d'ús del sòl. Els participants provenien de la cohort ISSYS, un estudi prospectiu poblacional realitzat a Barcelona (2010-2016) . Es van avaluar la funció cognitiva i la sMCV mitjançant proves cognitives i una ressonància magnètica cerebral a l'inici (n=976) i als quatre anys de seguiment (n=317). Es van analitzar les associacions entre l'exposició estimada a la PA i la MCV i la cognició transversalment i longitudinalment. Resultats: Estudi 1: L'única diferència significativa entre grups va ser un pitjor pronòstic en el grup MA_CV, tot i que aquest no es va observar en l'anàlisi de sensibilitat. En aquesta anàlisi, els nivells plasmàtics de t-tau van ser més elevats en el grup amb MA pura. L'àrea sota la corba (AUC) del biomarcador ucMGP en sang per distingir entre MA i MA_CV va ser de 0,706. En l'anàlisi de sensibilitat, altres BM van mostrar un AUC superior a 0,7, incloent t-tau (0,74), sTREM2 (0,71) i ucMGP (0,72). El sTREM2 es va associar amb BM de MCV no específics, i l'ucGMP amb microhemorràgies cerebrals lobars. Les HSB extenses es van correlacionar amb una atròfia medial temporal més severa. Aproximadament un terç dels participants complien criteris de possible o probable AAC. Cap BM es va correlacionar amb la càrrega d'AAC. Estudi 2: L'exposició a PM₂. ₅ es va associar amb més probabilitats d'infarts cerebrals silents (odds ratio [OR] 2,21; interval de confiança [IC] 95%: 1,06-4,60). L'exposició a PM₂. ₅ absorbància es va vincular amb més probabilitats de tenir HSB subcorticals extenses (OR 1,72; IC95%: 1,13-2,60). L'exposició a NO₂ es va associar amb HSB subcorticals extenses (OR 1,66; IC95%: 1,17-2,35), HSB periventriculars extenses (OR 1,96; IC95%: 1,10-3,50), i una progressió marcada de les HSB subcorticals (OR 1,40; IC95%: 1,05-1,90). L'exposició a NOₓ es va associar amb l'aparició de microhemorràgies cerebrals (OR 1,36; IC95%: 1,04-1,79). Tant NOₓ com NO₂ es van associar amb un increment del valor combinat de progressió. No es van observar associacions significatives entre la PA i la funció cognitiva. Conclusions: La MA i la MA_CV coexisteixen dins d'un mateix continu patològic, en el qual l'AAC és freqüent. ucGMP, sTREM2 i t-tau són BM prometedors en aquest context. Les HSB extenses són indicatives d'un pronòstic desfavorable. L'exposició a diversos contaminants atmosfèrics prediu la presència i acumulació de sMCV, el que suggereix que en sigui un factor de risc modificable. |
| Abstract: |
Los avances en la enfermedad de Alzheimer (EA) han puesto de manifiesto la necesidad de comprender mejor la coexistencia de la enfermedad de Alzheimer con patología cerebrovascular (EA_ECV), incluida la angiopatía amiloide cerebral (AAC). El objetivo fue caracterizar a los pacientes con EA_ECV mediante su comparación con pacientes con EA sin enfermedad cerebrovascular (ECV) significativa, con la hipótesis de que podríamos diferenciar ambos grupos. Por otra parte, se exploró la relación entre la polución del aire (PA) con la cognición y la carga cerebrovascular encubierta o silente (sECV). La hipótesis fue que una mayor exposición se correlacionaría con un peor rendimiento cognitivo y una mayor carga de sECV. Métodos: Estudio 1: Se reclutaron prospectivamente individuos con EA leve confirmada mediante biomarcadores (BM) en líquido cefalorraquídeo, con (EA_ECV) o sin afectación cerebrovascular significativa. Los participantes fueron caracterizados de forma exhaustiva desde el punto de vista clínico y con BM de imagen y de biofluídos. La clasificación en cada grupo se realizó según criterios diagnósticos establecidos. Se incluyó un grupo control con BM plasmáticos. Se llevó a cabo un análisis de sensibilidad excluyendo a los individuos clasificados como EA_ECV exclusivamente por la presencia de hiperintensidades de sustancia blanca (HSB) extensas. Estudio 2: Se estimó la exposición a seis contaminantes atmosféricos (NO₂, NOₓ, PM₁₀, PM₂. ₅, PM gruesa y absorbancia de PM₂. ₅) para cada participante de una cohorte de individuos hipertensos sin antecedentes de ictus ni demencia, mediante un modelo de regresión basado en el uso del suelo. Los participantes procedían de la cohorte ISSYS, un estudio prospectivo poblacional realizado en Barcelona (2010-2016). Se evaluaron la función cognitiva y la sECV mediante pruebas cognitivas y una resonancia magnética cerebral al inicio (n=976) y a los cuatro años de seguimiento (n=317). Se analizaron las asociaciones entre la exposición estimada a la CA y la ECV y la cognición, tanto de forma transversal como longitudinal. Resultados: Estudio 1: La única diferencia significativa entre grupos fue un peor pronóstico en el grupo EA_ECV, aunque esto no se observó en el análisis de sensibilidad. En dicho análisis, los niveles plasmáticos de t-tau fueron más elevados en el grupo con MA pura. El área bajo la curva (AUC) de ucMGP en sangre para distinguir entre EA y EA_ECV fue de 0,706. En el análisis de sensibilidad, otros BM mostraron un AUC superior a 0,7, incluyendo t-tau (0,74), sTREM2 (0,71) y ucMGP (0,72). El sTREM2 se asoció con BM de ECV inespecíficos, y el ucGMP con microhemorragias cerebrales lobares. Las HSB extensas se correlacionaron con una atrofia medial temporal más severa. Aproximadamente un tercio de los participantes cumplían criterios de posible o probable AAC. Ningún BM se correlacionó con la carga de AAC. Estudio 2: La exposición a PM₂. ₅ se asoció con mayores probabilidades de infartos cerebrales silentes (odds ratio [OR] 2,21; intervalo de confianza [IC] 95%: 1,06-4,60); la de absorbancia de PM₂. ₅ a HSB subcorticales extensas (OR 1,72; IC95%: 1,13-2,60); la de NO₂ a HSB subcorticales extensas (OR 1,66; IC95%: 1,17-2,35), HSB periventriculares extensas (OR 1,96; IC95%: 1,10-3,50) y una progresión marcada de las HSB subcorticales (OR 1,40; IC95%: 1,05-1,90); la de NOₓ a la aparición de microhemorragias cerebrales (OR 1,36; IC95%: 1,04-1,79). Tanto NOₓ como NO₂ se asociaron con un incremento de la puntuación combinada de progresión. No se observaron asociaciones significativas entre la CA y la función cognitiva. Conclusiones: La EA y la EA_ECV coexisten en un mismo continuo patológico, en el que la AAC es frecuente. ucGMP, sTREM2 y t-tau son BM prometedores en este contexto. Las HSB extensas son indicativas de un pronóstico desfavorable. La exposición a la PA predice la presencia y acumulación de sECV, lo que sugiere que sea un factor de riesgo modificable para la misma. |
| Abstract: |
Background: Diagnostic and therapeutic advances in Alzheimer's disease (AD) have highlighted the need to better understand mixed Alzheimer's and cerebrovascular disease (AD_CVD), including cerebral amyloid angiopathy (CAA). We aimed to characterize patients with AD_CVD through comparing them to AD patients without significant cerebrovascular disease (CVD), and we hypothesized that we would be able to differentiate both. We also aimed to explore the relationship between pollution (AP) -a shared risk factor for both AD an CVD- and cognition and cCVD. We hypothesized that greater exposition would result in poorer cognition and a greater cCVD burden. Methods: Two separate studies were conducted to address these aims. Study One: We prospectively recruited individuals with mild AD confirmed by CSF BMs, either with (AD_CVD) or without significant CVD, and characterize them accurately using clinical, neuropsychological, and imaging and biofluid BMs data. Classification into each group was based on a combination of established diagnostic criteria. We included a control group with plasma BMs. We performed a sensitivity analysis excluding individuals classified as AD_CVD solely based on extensive white matter hyperintensities (WMHs). Study Two We estimated exposure to six air pollutants (APs) -NO2, NOx, PM10, PM2. 5, PMcoarse and PM2. 5absorbance - for each participant in a cohort of hypertensive individuals without a prior history of stroke or dementia using a land-use-regression model. Participants were drawn from the ISYS (Investigating Silent Strokes in hYpertensives Study) cohort, a population-based prospective study conducted in Barcelona between 2010 and 2016, with 976 individuals at baseline. Cognitive function and cCVD were assessed through cognitive evaluations and cerebral MRIs both at baseline (n=976) and after four years of follow-up (n=317). We analysed associations between estimated AP exposure and both cCVD and cognitive outcomes, both cross-sectionally and over time. Results: Study One: The only significant difference between groups was a worse prognosis in the AD_CVD group, although this was not observed in the sensitivity analysis. In this analysis, plasma t-tau levels were higher in the pure AD group. The area under the curve (AUC) for blood ucMGP in distinguishing AD from AD_CVD was 0. 706. In the sensitivity analysis, additional BMs demonstrated an AUC greater than 0. 7, including t-tau (0. 74), sTREM2 (0. 71), and ucMGP (0. 72). sTREM2 was associated with non-specific CVD BMs, and ucGMP with lobar CMBs. Extensive WMHs were correlated with more severe medial temporal atrophy. About one third of participants fulfilled criteria for either possible or probable CAA. No BM correlated with the CAA burden. Study Two: Exposure to PM2. 5 was associated with higher odds of covert brain infarcts (odds ratio (OR) 2. 21; confidence interval (CI) 95% 1. 06-4. 60). PM2. 5 absorbance exposure was linked to greater odds of extensive subcortical WMHs (OR 1. 72; CI95% 1. 13-2. 60). Exposure to NO2 was associated with extensive subcortical WMHs (OR 1. 66; CI95% 1. 17-2. 35), extensive periventricular WMHs (OR 1. 96; CI95% 1. 10-3. 50), and marked subcortical WMH progression (OR 1. 40 CI95% 1. 05-1. 90). NOx exposure was associated with incident cerebral microbleeds (OR 1. 36 CI95% 1. 04-1. 79). Both NOx and NO2 were associated with a higher combined progression score. There was no association between AP and cognition. Conclusions: AD and AD_CVD exist along a shared continuum, in which CAA is frequent. ucGMP, sTREM2, and t-tau are promising BMs within such continuum. Extensive WMHs indicate a poorer prognosis. Exposure to several APs predicts the presence and accumulation of cCVD and may represent a modifialbe risk factor for cCVD in individuals already predisposed to it. Its impact on cognitive impairment remains to be determined. |
| Note: |
Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Neurociències |
| Rights: |
Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, sempre i quan aquestes es distribueixin sota la mateixa llicència que regula l'obra original i es reconegui l'autoria.  |
| Language: |
Anglès |
| Series: |
Programa de Doctorat en Neurociències |
| Document: |
Tesi doctoral ; Text ; Versió publicada |
| Subject: |
Malaltia d'alzheimer ;
Alzheimer's disease ;
Enfermedad de Alzheimer ;
Malaltia cerebrovascular ;
Cerebrovascular disorder ;
Enfermedad cerebrovascular ;
Pol·lució de l'aire ;
Air pollution ;
Polución del aire ;
Ciències de la Salut ;
616.8 |
guest ::
dir.
