Mass spectrometry footprinting reveals how kinetic stabilizers counteract transthyretin dynamics altered by pathogenic mutations
Garcia de Carvalho Pinheiro, Francisca (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Kant, Ravi (The George Washington University. Department of Chemistry)
Chemuru, Saketh (The George Washington University. Department of Chemistry)
Varejão, Nathalia (Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Biotecnologia i de Biomedicina "Vicent Villar Palasí")
Velázquez-Campoy, Adrián (Universidad de Zaragoza. Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Celular)
Reverter Cendrós, David (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Pallarès i Goitiz, Irantzu (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Gross, Michael L. (The George Washington University. Department of Chemistry)
Ventura, Salvador (Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Biotecnologia i de Biomedicina "Vicent Villar Palasí")

Fecha:	2025
Resumen:	The aggregation of transthyretin (TTR) results in life-threatening transthyretin amyloidosis. Familial forms of the disease arise from point mutations that destabilize the TTR tetramer, leading to its dissociation and/or monomer unfolding and subsequent formation of amyloid fibrils. Small molecules that kinetically stabilize the native tetramer effectively inhibit this aggregation. Although over 300 X-ray crystal structures of TTR have been determined, these data refer to a static structure and do not capture the conformational effects of mutations and ligand binding. Here, we demonstrate that hydrogen-deuterium exchange (HDX) and fast photochemical oxidation of proteins (FPOP) coupled with mass spectrometry (MS) offer critical insights into the conformational dynamics associated with TTR amyloidogenic mutations and the binding of kinetic stabilizers. The results indicate that the design of TTR binders should consider the specific conformational traits of each TTR pathogenic variant. We propose that incorporating MS-based techniques into TTR drug discovery will expedite the development of effective pathology-specific aggregation inhibitors.
Ayudas:	Agencia Estatal de Investigación PID2022-137963OB-I00 Agencia Estatal de Investigación PID2021-127296OB-I00 Agencia Estatal de Investigación PID2021-124602OB-I00 Generalitat de Catalunya 2021/SGR-00635
Derechos:	Aquest material està protegit per drets d'autor i/o drets afins. Podeu utilitzar aquest material en funció del que permet la legislació de drets d'autor i drets afins d'aplicació al vostre cas. Per a d'altres usos heu d'obtenir permís del(s) titular(s) de drets.
Lengua:	Anglès
Documento:	Article ; recerca ; Versió acceptada per publicar
Materia:	Protein dynamics ; Fast photochemical oxidation of proteins (FPOP) ; Hydrogen/deuterium exchange mass spectrometry (HDX-MS) ; Transthyretin
Publicado en:	Proceedings of the National Academy of Sciences of The United States Of America, Vol. 123, Num. 1 (desembre 2025) , art. e2519908122, ISSN 0027-8424

DOI: 10.1073/pnas.2519908122

Disponible a partir de: 2026-12-31 Postprint 17 p, 455.3 KB

El registro aparece en las colecciones:
Documentos de investigación > Documentos de los grupos de investigación de la UAB > Centros y grupos de investigación (producción científica) > Ciencias de la salud y biociencias > Instituto de Biotecnología y de Biomedicina (IBB)
Artículos > Artículos de investigación
Artículos > Artículos publicados