| Fecha: |
2026 |
| Resumen: |
El càncer de pulmó és una de les principals causes de morbimortalitat a nivell mundial, amb un important impacte social, econòmic i sanitari. Des del punt de vista histològic, es distingeixen dos subtipus principals: el carcinoma de pulmó no microcític (CPNM), que representa aproximadament el 85% dels casos, i el carcinoma de pulmó microcític (CPM), que constitueix al voltant del 15%. En el CPNM, les guies clíniques recomanen avaluar mitjançant immunohistoquímica l'expressió de la proteïna transmembrana programmed death-ligand 1 (PD-L1), donada la seva rellevància com a biomarcador predictiu de resposta a immunoteràpia. Aquesta tesi doctoral s'estructura en dos blocs: pacients amb CPNM estadi IV amb alta expressió de PD-L1 i pacients amb CPM en malaltia extensa (CPM-ME), organitzant-se en dos blocs. En pacients amb CPNM estadi IV i alta expressió de PD-L1, l'assaig KEYNOTE-024 va establir la monoteràpia amb pembrolizumab com a tractament de primera línia sense quimioteràpia, demostrant una millora significativa en supervivència global (SG) enfront de la quimioteràpia. No obstant, és necessari validar aquests resultats en pràctica clínica real, especialment en un context amb múltiples opcions terapèutiques, com la quimio - immunoterapia o el cemiplimab. En aquest escenari, resulta necessari identificar factors predictius que permetin seleccionar adequadament als pacients. En el CPM-ME, els assaigs clínics fase III IMpower133 i CASPIAN van demostrar un benefici en SG en afegir un inhibidor de PD-L1 a la quimioteràpia amb platí - etopòsid. No obstant, l'expressió de PD-L1 en cèl·lules tumorals no permet identificar quins pacients es beneficien més del tractament. Per això, altres factors, com l'expressió de PD-L1 en cèl·lules immunitàries circulants, podrien ser rellevants en la resposta i/o toxicitat. La immunoteràpia s'associa a efectes adversos immunorelacionats (irAEs), que poden aparèixer fins al 80% dels pacients. Encara que la majoria són lleus, alguns requereixen maneig específic. Identificar biomarcadors predictius d'aparició, tipus i gravetat d'aquests esdeveniments és clau, especialment en CPM-ME, on no existeixen eines validades. El primer objectiu d'aquesta tesi doctoral, en pacients amb CPNM estadi IV i alta expressió de PD-L1, va ser identificar factors predictius associats al benefici de la immunoteràpia en monoteràpia mitjançant un estudi observacional, retrospectiu i multicèntric que va analitzar variables clíniques i biològiques. En CPM-ME, es va realitzar un estudi prospectiu i multicèntric per a identificar factors predictius de resposta i toxicitat. Es va analitzar l'expressió de PD-L1 en subpoblacions cel·lulars circulants en sang perifèrica abans del tractament amb durvalumab combinat amb doblet de platí-etopósido, avaluant la seva relació amb l'eficàcia i l'aparició de irAEs. Els resultats mostren que en CPNM malaltia avançada amb alta expressió de PD-L1, l'ús de corticoesteroides i un estat funcional Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS) 2 al diagnòstic s'associen de manera independent amb pitjor SG, la qual cosa suggereix la necessitat de considerar estratègies alternatives en aquests pacients. En pacients amb CPM-ME tractats amb quimio - immunoteràpia, un major percentatge de PD-L1 en monòcits circulants es va associar amb millor supervivència lliure de progressió (SLP), la qual cosa suggereix el seu paper com a biomarcador predictiu de resposta. Així mateix, nivells elevats de PD-L1 en neutròfils es van associar amb major probabilitat de desenvolupar irAEs, incloent-hi major toxicitat dermatològica i esdeveniments més greus. |
| Resumen: |
El cáncer de pulmón es una de las principales causas de morbimortalidad a nivel mundial, con un importante impacto social, económico y sanitario. Desde el punto de vista histológico, se distinguen dos subtipos principales: el carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM), que representa aproximadamente el 85% de los casos, y el carcinoma de pulmón microcítico (CPM), que constituye alrededor del 15%. En el CPNM, las guías clínicas recomiendan evaluar mediante inmunohistoquímica la expresión de la proteïna transmembrana programmed death-ligand 1 (PD-L1), dada su relevancia como biomarcador predictivo de respuesta a inmunoterapia. Esta tesis doctoral se estructura en dos bloques: pacientes con CPNM estadio IV con alta expresión de PD-L1 y pacientes con CPM en enfermedad extensa (CPM-EE), organizándose en dos bloques. En pacientes con CPNM estadio IV y alta expresión de PD-L1, el ensayo KEYNOTE-024 estableció la monoterapia con pembrolizumab como tratamiento de primera línea sin quimioterapia, demostrando una mejora significativa en supervivencia global (SG) frente a la quimioterapia. Sin embargo, es necesario validar estos resultados en práctica clínica real, especialmente en un contexto con múltiples opciones terapéuticas, como la quimioinmunoterapia o el cemiplimab. En este escenario, resulta necesario identificar factores predictivos que permitan seleccionar adecuadamente a los pacientes. En el CPM-EE, los ensayos fase III IMpower133 y CASPIAN demostraron un beneficio en SG al añadir un inhibidor de PD-L1 a la quimioterapia con platino-etopósido. No obstante, la expresión de PD-L1 en células tumorales no permite identificar qué pacientes se benefician más del tratamiento. Por ello, otros factores, como la expresión de PD-L1 en células inmunitarias circulantes, podrían ser relevantes en la respuesta y/o toxicidad. La inmunoterapia se asocia a efectos adversos inmunorrelacionados (irAEs), que pueden aparecer hasta en el 80% de los pacientes. Aunque la mayoría son leves, algunos requieren manejo específico. Identificar biomarcadores predictivos de aparición, tipo y gravedad de estos eventos es clave, especialmente en CPM-EE, donde no existen herramientas validadas. El primer objetivo de esta tesis doctoral, en pacientes con CPNM estadio IV y alta expresión de PD-L1, fue identificar factores predictivos asociados al beneficio de la inmunoterapia en monoterapia mediante un estudio observacional, retrospectivo y multicéntrico que analizó variables clínicas y biológicas. En CPM-EE, se realizó un estudio prospectivo y multicéntrico para identificar factores predictivos de respuesta y toxicidad. Se analizó la expresión de PD-L1 en subpoblaciones celulares circulantes en sangre periférica antes del tratamiento con durvalumab combinado con doblete de platino-etopósido, evaluando su relación con la eficacia y la aparición de irAEs. Los resultados muestran que, en CPNM enfermedad avanzada con alta expresión de PD-L1, el uso de corticoesteroides y un estado funcional Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS) 2 al diagnóstico se asocian de forma independiente con peor SG, lo que sugiere la necesidad de considerar estrategias alternativas en estos pacientes. En pacientes con CPM-EE tratados con quimio-inmunoterapia, un mayor porcentaje de PD-L1 en monocitos circulantes se asoció con mejor supervivencia libre de progresión (SLP), lo que sugiere su papel como biomarcador predictivo de respuesta. Asimismo, niveles elevados de PD-L1 en neutrófilos se asociaron con mayor probabilidad de desarrollar irAEs, incluyendo mayor toxicidad dermatológica y eventos más graves. |
| Resumen: |
Lung cancer remains one of the leading causes of morbidity and mortality worldwide, with a substantial social, economic, and healthcare burden. From a histological standpoint, two main subtypes are recognized: non-small cell lung cancer (NSCLC), accounting for approximately 85% of cases, and small-cell lung cancer (SCLC), which represents the remaining 15%. In NSCLC, current clinical guidelines recommend assessing the expression of the transmembrane protein programmed death-ligand 1 (PD-L1) by immunohistochemistry, given its established role as a predictive biomarker of response to immunotherapy. This doctoral thesis is structured into two main sections, focusing on patients with stage IV NSCLC with high PD-L1 expression and patients with extensive-stage SCLC (ES-SCLC). In patients with stage IV NSCLC and high PD-L1 expression, the KEYNOTE-024 trial established pembrolizumab monotherapy as a chemotherapy-free first-line treatment, demonstrating a significant improvement in overall survival (OS) compared with standard chemotherapy. Nevertheless, validation of these findings in real-world clinical settings remains essential, particularly within an increasingly complex therapeutic landscape that includes options such as chemoimmunotherapy combinations and alternative immune checkpoint inhibitors like cemiplimab. In this context, the identification of predictive factors to guide optimal patient selection continues to represent an unmet clinical need. In ES-SCLC, the phase III clinical trials IMpower133 and CASPIAN demonstrated a significant OS benefit with the addition of a PD-L1 inhibitor to platinum-etoposide chemotherapy. However, PD-L1 expression in tumor cells has not been proven useful in identifying which patients derive the greatest benefit from this approach. Consequently, other factors-such as PD-L1 expression in circulating immune cells-may play a relevant role in modulating treatment response and toxicity. Immunotherapy is also associated with immune-related adverse events (irAEs), which may occur in up to 80% of patients. While most are mild, a subset of patients requires specific management depending on severity. Therefore, identifying predictive biomarkers for the occurrence, type, and severity of irAEs is of considerable clinical interest, particularly in ES-SCLC, where validated tools are currently lacking. Within this framework, the first objective of this doctoral thesis, focused on patients with stage IV NSCLC and high PD-L1 expression, was to identify predictive factors associated with benefit from immunotherapy as monotherapy through an observational, retrospective, multicenter study analyzing relevant clinical and biological variables. In the ES-SCLC setting, a prospective, multicenter study was conducted to identify predictive factors of treatment response and immunotherapy-related toxicity. Specifically, PD-L1 expression was evaluated in circulating cellular subpopulations in peripheral blood prior to treatment initiation with durvalumab in combination with platinum-etoposide, and its association with treatment efficacy and the occurrence of irAEs was assessed. The results indicate that, in patients with advanced NSCLC and high PD-L1 expression, the use of corticosteroids and an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2 at diagnosis are independently associated with worse OS, highlighting the need to consider alternative therapeutic strategies in this subgroup. In patients with ES-SCLC treated with first-line chemoimmunotherapy, higher PD-L1 expression in circulating monocytes was associated with improved progression-free survival (PFS), supporting its potential role as a predictive biomarker of response. In addition, elevated PD-L1 expression in circulating neutrophils was associated with an increased likelihood of developing irAEs, including a higher incidence of dermatological toxicity and more severe events. |
| Resumen: |
Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina. |
| Derechos: |
Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, sempre i quan aquestes es distribueixin sota la mateixa llicència que regula l'obra original i es reconegui l'autoria.  |
| Lengua: |
Castellà |
| Documento: |
Tesi doctoral ; Text ; Versió publicada |
| Materia: |
Biomarcador ;
Biomarkers ;
Biomarcadores ;
Càncer de pulmó ;
Lung cancer ;
Cáncer de pulmón ;
Immunoteràpia ;
Immunotherapy ;
Inmunoterapia ;
Ciències de la Salut |
visitante ::
identificación
