| Data: |
2026 |
| Resum: |
Les metàstasis òssies comprometen de manera significativa la supervivència i la qualitat de vida dels pacients. S'associen a dolor intens com a conseqüència de complicacions òssies i a una reducció rellevant de l'esperança de vida. Tot i que les teràpies sistèmiques han experimentat avenços notables, les intervencions clíniques actuals per a les metàstasis esquelètiques continuen essent en gran mesura pal·liatives i amb un impacte limitat en termes de supervivència global. Resulta, per tant, imprescindible aprofundir en els mecanismes subjacents i desenvolupar noves estratègies traslacionals en aquest context. Denosumab, un anticòs monoclonal dirigit contra el lligand del receptor activador del factor nuclear κB (RANKL), continua sent una teràpia estàndard dirigida a l'os i retarda de manera eficaç les complicacions òssies. Tanmateix, no ha demostrat un benefici clar en supervivència en pacients amb malaltia metastàtica òssia. Aquesta observació clínica contrasta amb estudis preclínics, realitzats majoritàriament en models murins immunocompromesos, en els quals el bloqueig de RANKL s'ha associat a efectes antitumorals. Aquestes discrepàncies destaquen la necessitat de comprendre millor com el microambient tumoral immunitari modula la progressió de la malaltia i la resposta terapèutica en la metàstasi òssia. Per abordar aquesta qüestió, vam emprar un model murí immunocompetent intratibial de metàstasi òssia de càncer de pròstata que recapitula el seu nínxol osteoclàstic i immunosupressor característic. En aquest model, vam identificar una expansió mieloide amb potencial immunosupressor associada a α-RANKL. L'anàlisi de dades disponibles derivades de pacients amb metàstasis òssies de càncer de pròstata va destacar, a més, la rellevància de la senyalització dependent de gp130 de la família de citocines IL-6 i de l'activació sostinguda de STAT3 en aquest context. Atesa la redundància funcional existent dins d'aquesta família de citocines, vam generar dos anticossos monoclonals, específics per al receptor murí o humà, dirigits contra la subunitat comuna de transducció del senyal gp130, amb la finalitat d'inhibir de manera àmplia aquest eix de senyalització, preservant l'activitat immunoestimuladora d'IL-27. El tractament amb α-gp130 va resultar en un efecte antitumoral associat a una reducció de poblacions mieloides immunosupressores, validada en un model ex vivo humà. Aquest efecte immunomodulador va potenciar la resposta immunitària citotòxica i va millorar l'eficàcia de la immunoteràpia amb inhibidors dels punts de control immunitari. De manera rellevant, el bloqueig de gp130 va prolongar significativament la supervivència en el model de metàstasi òssia de càncer de pròstata i va mostrar resultats concordants en models singènics de metàstasis òssies de càncer de mama i de pulmó. En conjunt, aquests resultats, juntament amb la supressió osteoclàstica mediada per α-RANKL, donen suport a la combinació de la inhibició selectiva de gp130 amb denosumab com a estratègia terapèutica destinada a preservar la integritat òssia i, simultàniament, potenciar la resposta immunitària antitumoral, amb el potencial de millorar tant la supervivència com la qualitat de vida en la malaltia metastàtica òssia. |
| Resum: |
Las metástasis óseas comprometen de forma significativa la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes. Se asocian a dolor intenso como consecuencia de complicaciones óseas y una reducción relevante de la esperanza de vida. Aunque las terapias sistémicas han experimentado avances notables, las intervenciones clínicas actuales para las metástasis esqueléticas siguen siendo en gran medida paliativas y con un impacto limitado en términos de supervivencia global. Resulta, por tanto, imprescindible profundizar en los mecanismos subyacentes y desarrollar nuevas estrategias traslacionales en este contexto. Denosumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el ligando del receptor activador del factor nuclear κB (RANKL), continúa siendo una terapia estándar dirigida al hueso y retrasa eficazmente las complicaciones óseas. Sin embargo, no ha demostrado un beneficio claro en supervivencia en pacientes con enfermedad metastásica ósea. Esta observación clínica contrasta con estudios preclínicos, realizados mayoritariamente en modelos murinos inmunodeficientes, en los que el bloqueo de RANKL se ha asociado a efectos antitumorales. Estas discrepancias destacan la necesidad de comprender mejor cómo el microambiente tumoral inmunitario modula la progresión de la enfermedad y la respuesta terapéutica en la metástasis ósea. Para abordar esta cuestión, empleamos un modelo murino inmunocompetente intratibial de metástasis ósea de cáncer de próstata que recapitula su nicho osteoclástico e inmunosupresor característico. En este modelo, identificamos una expansión mieloide con potencial inmunosupresor asociada a α-RANKL. El análisis de datos disponibles derivados de pacientes con metástasis óseas de cáncer de próstata destacó además la relevancia de la señalización dependiente de gp130 de la familia de citoquinas IL-6 y la activación sostenida de STAT3 en este contexto. Dada la redundancia funcional existente dentro de esta familia de citoquinas, generamos dos anticuerpos monoclonales, específicos para el receptor murino o humano, dirigidos contra la subunidad común de transducción de señal gp130, con el fin de inhibir de forma amplia este eje de señalización, preservando la actividad inmunoestimuladora de IL-27. El tratamiento con α-gp130 resultó en un efecto antitumoral asociado a una reducción de poblaciones mieloides inmunosupresoras, validada en un modelo ex vivo humano. Este efecto inmunomodulador potenció la respuesta inmunitaria citotóxica y mejoró la respuesta a inmunoterapia con inhibición de punto de control inmunitario. De forma relevante, el bloqueo de gp130 prolongó significativamente la supervivencia en el modelo de metástasis ósea de cáncer de próstata y mostró resultados concordantes en modelos singénicos de metástasis óseas de cáncer de mama y de pulmón. En conjunto, estos hallazgos, junto con la supresión osteoclástica mediada por α-RANKL, respaldan la combinación de la inhibición selectiva de gp130 con denosumab como estrategia terapéutica destinada a preservar la integridad ósea y, simultáneamente, potenciar la respuesta inmunitaria antitumoral, con el potencial de mejorar tanto la supervivencia como la calidad de vida en la enfermedad metastásica ósea. |
| Resum: |
Bone metastases profoundly compromise patient survival and quality of life. Patients with this disease experience severe pain due to skeletal-related events and reduced life expectancy. Despite major advances in systemic therapies, current clinical interventions for skeletal metastases remain largely palliative and provide limited benefit in terms of overall survival, highlighting a critical need for deeper mechanistic insight and translational strategies in this setting. Denosumab, a monoclonal antibody targeting the receptor activator of nuclear factor-κB ligand (RANKL), remains as a standard bone-targeted therapy and effectively delays skeletal-related events. Nevertheless, it has not demonstrated a clear survival benefit in patients with bone metastatic disease. This clinical observation stands in contrast to preclinical studies, largely conducted in immunocompromised murine models, in which RANKL blockade has been associated with antitumor effects. These discrepancies underscore the need to better understand how the immune tumor microenvironment shapes disease progression and therapeutic response in bone metastatic disease. To address this gap, we employed an immunocompetent intratibial murine model of prostate cancer bone metastasis that recapitulates its distinct osteoclastic and immunosuppressive niche. Using this approach, we identified a putative immunosuppressive myeloid expansion associated with α-RANKL therapy. Analysis of available patient-derived prostate cancer bone metastasis data highlighted the relevance of IL-6 family gp130-dependent signaling and sustained STAT3 activation in this context. Given the functional redundancy within this cytokine family, we generated two monoclonal antibodies, specific for the murine or human receptor, targeting the common signal-transducing subunit gp130 to broadly inhibit this signaling axis, preserving the immunostimulatory IL-27 activity. Treatment with α-gp130 produced an antitumor effect, associated with a reduction in the immunosuppressive myeloid populations, validated in a human ex vivo model. This immunomodulatory effect led to enhanced cytotoxic immune responses and improved efficacy of immune checkpoint inhibition. Importantly, gp130 blockade conferred a significant survival benefit in the prostate cancer bone metastasis model and yielded comparable results in syngeneic models of breast and lung cancer bone metastasis. Collectively, these data, together with α-RANKL-mediated osteoclast suppression, provide a compelling rationale for combining gp130 selective inhibition with denosumab as a therapeutic strategy to preserve skeletal integrity while simultaneously improving antitumor immune response, with the potential to enhance both patient survival and quality of life in bone metastatic disease. |
| Nota: |
Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Bioquímica, Biologia Molecular i Biomedicina |
| Drets: |
Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, sempre i quan aquestes es distribueixin sota la mateixa llicència que regula l'obra original i es reconegui l'autoria.  |
| Llengua: |
Anglès |
| Document: |
Tesi doctoral ; Text ; Versió publicada |
| Matèria: |
Càncer ;
Cancer ;
Cáncer ;
Metàstasi ;
Metastasis ;
Metástasis ;
Ciències de la Salut |
visitant ::
identificació
dir.
