| Resum: |
Les inversions cromosòmiques són variants estructurals on un fragment de genoma s'inverteix sense canviar-ne el contingut, i durant anys, els seus efectes subtils però importants han fascinat els biòlegs evolutius. De fet, les inversions van ser descobertes per primer cop fa cent anys en mosques de la fruita, i aviat es va fer evident la seva associació a processos evolutius com l'adaptació local i l'especiació. Tot i així, en el moment en què vivim de la genòmica i el big data, les inversions tendeixen a quedar fora de l'abast de les tecnologies més comunes i encara se sap poc d'elles. Durant els últims anys, el Projecte InvFEST ha tingut com a objectiu ampliar el nostre coneixement sobre les inversions humanes mitjançant la validació i genotipació d'una gran part de les inversions predites. En concret, aquest projecte ha generat un recurs molt útil format per 45 inversions comunes (d'entre 83 pb i 415 kpb) amb genotips d'alta qualitat per a un total de 550 individus de set poblacions diverses. En aquesta tesi s'utilitzen les dades poblacionals generades, junt amb les seqüències del Projecte 1000 Genomes, per a realitzar la primera anàlisi detallada de les propietats evolutives de les inversions polimòrfiques humanes. Per aconseguir-ho, s'han fet servir diferents mètodes que combinen models teòrics, simulacions i comparacions amb altres tipus de mutacions. A part d'obtenir una caracterització completa de les dades, els resultats confirmen que hi ha diferències importants entre inversions generades per diferents mecanismes. La distribució de freqüències de les 21 inversions creades per mecanismes no homòlegs (NH) és semblant a l'esperada per a variants neutres si es controlen els biaixos en la detecció, indicant que no es troben sota una forta selecció negativa. La recombinació s'inhibeix en tota la longitud de la inversió, sense que s'observi cap intercanvi de variants entre orientacions, i la inhibició podria estendre's alguna kilobase més enllà dels punts de trencament. Com a resultat, els nivells de variació genòmica es veuen força afectats per les inversions NH, tal i com prediuen les simulacions realitzades. Mentre que les inversions antigues i a freqüències intermèdies augmenten la variació nucleotídica, les inversions més recents poden crear l'efecte contrari. En canvi, la majoria de les inversions creades per recombinació homòloga no al·lèlica (NAHR) (19/24) han aparegut múltiples vegades de manera independent en diferents haplotips de la mostra. Els elevats nivells de recurrència es reflecteixen en diferents mesures: aquestes inversions estan enriquides en freqüències intermèdies, comparteixen polimorfismes nucleotídics entre orientacions, i es troben en baix desequilibri de lligament amb variants properes, dificultant-ne la seva detecció indirecta amb variants correlacionades. Finalment, per tal de trobar aquelles inversions candidates a tenir efectes funcionals, s'han explorat diverses senyals de selecció natural a partir de freqüències, diferenciació poblacional i patrons de variació nucleotídica. S'han identificat deu inversions candidates, tres d'elles de més de 1. 5 milions d'anys i mantingudes a freqüències intermèdies, possiblement per selecció equilibradora, una d'elles també es troba a genomes d'hominins antics. Altres candidates sembla que han augmentat ràpidament de freqüència en algunes poblacions, que és consistent amb selecció positiva. Cal destacar que més de la meitat de candidates estan situades en regions gèniques, el qual suggereix que poden tenir un efecte funcional. Per tant, aquest treball ofereix una visió global de la dinàmica de les inversions i el seu paper com modificadors genòmics, obrint noves línies d'investigació. |
visitant ::
identificació
