Changes in synaptic proteins precede neurodegeneration markers in preclinical Alzheimer's disease cerebrospinal fluid
Lleó, Alberto (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Núñez-Llaves, Raúl (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Alcolea, Daniel (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Chiva, Cristina (Centre de Regulació Genòmica)
Balateu Paños, Daniel (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Colom-Cadena, Martí (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Gómez, Gemma (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Muñoz, Laia (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Querol-Vilaseca, Marta (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Pegueroles, Jordi (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Rami Gonzalez, Lorena (Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer)
Llado Plarrumani, Albert (Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer)
Molinuevo, José Luis (Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer)
Tainta, Mikel (Fundación CITA-Alzhéimer Fundazioa (San Sebastián, País Basc))
Clarimón, Jordi (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Spires Jones, Tara (University of Edinburgh)
Blesa, Rafael (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Fortea, Juan (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Martínez Lage, Pablo (Fundación CITA-Alzhéimer Fundazioa (San Sebastián, País Basc))
Sánchez Valle, Raquel (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Sabidó, Eduard (Centre de Regulació Genòmica)
Bayés, Àlex (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Belbin, Olivia (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Universitat Autònoma de Barcelona

Fecha:	2019
Resumen:	A biomarker of synapse loss, an early event in Alzheimer's disease (AD) pathophysiology that precedes neuronal death and symptom onset, would be a much-needed prognostic biomarker. With direct access to the brain interstitial fluid, the cerebrospinal fluid (CSF) is a potential source of synapse-derived proteins. In this study, we aimed to identify and validate novel CSF biomarkers of synapse loss in AD. Discovery: Combining shotgun proteomics of the CSF with an exhaustive search of the literature and public databases, we identified 251 synaptic proteins, from which we selected 22 for further study. Verification: Twelve proteins were discarded because of poor detection by Selected Reaction Monitoring (SRM). We confirmed the specific expression of 9 of the remaining proteins (Calsyntenin-1, GluR2, GluR4, Neurexin-2A, Neurexin-3A, Neuroligin-2, Syntaxin-1B, Thy-1, Vamp-2) at the human synapse using Array Tomography microscopy and biochemical fractionation methods. Exploration: Using SRM, we monitored these 9 synaptic proteins (20 peptides) in a cohort of CSF from cognitively normal controls and subjects in the pre-clinical and clinical AD stages (n 80). Compared with controls, peptides from 8 proteins were elevated 1. 3 to 1. 6-fold (p < 0. 04) in prodromal AD patients. Validation: Elevated levels of a GluR4 peptide at the prodromal stage were replicated (1. 3-fold, p 0. 04) in an independent cohort (n 60). Moreover, 7 proteins were reduced at preclinical stage 1 (0. 6 to 0. 8-fold, p < 0. 04), a finding that was replicated (0. 7 to 0. 8-fold, p < 0. 05) for 6 proteins in a third cohort (n 38). In a cross-cohort meta-analysis, 6 synaptic proteins (Calsyn-tenin-1, GluR4, Neurexin-2A, Neurexin-3A, Syntaxin-1B and Thy-1) were reduced 0. 8-fold (p < 0. 05) in preclinical AD, changes that precede clinical symptoms and CSF markers of neurodegeneration. Therefore, these proteins could have clinical value for assessing disease progression, especially in preclinical stages of AD.
Ayudas:	Instituto de Salud Carlos III PI15-00058 Instituto de Salud Carlos III PI14-01561 Instituto de Salud Carlos III PI18-000327 Instituto de Salud Carlos III PT17-0019 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca SLT002-16-00408 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2017/SGR-547
Nota:	Altres ajuts: Additional funding came from the "Programa 1 Enfermedad de Alzheimer y otras demencias degenerativas" from the Centro de Investigación Biomédica en Red Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), the "Fundació Bancaria La Caixa" (4560/6393) and "La Marató" organized by the television channel, TV3 (201426 10).
Derechos:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original.
Lengua:	Anglès
Documento:	Article ; recerca ; Versió publicada
Materia:	Aged ; Alzheimer Disease ; Autopsy ; Biomarkers ; Calcium-Binding Proteins ; Early Diagnosis ; Female ; Humans ; Male ; Nerve Tissue Proteins ; Prodromal Symptoms ; Prognosis ; Proteomics ; Receptors, AMPA ; Synapses ; Syntaxin 1 ; Thy-1 Antigens
Publicado en:	Molecular and Cellular Proteomics, Vol. 18 Núm. 3 (march 2019) , p. 546-560, ISSN 1535-9484

DOI: 10.1074/mcp.RA118.001290
PMID: 30606734

16 p, 1.7 MB

El registro aparece en las colecciones:
Documentos de investigación > Documentos de los grupos de investigación de la UAB > Centros y grupos de investigación (producción científica) > Ciencias de la salud y biociencias > Institut de Recerca Sant Pau
Artículos > Artículos de investigación
Artículos > Artículos publicados