hnRNPDL phase separation is regulated by alternative splicing and disease-causing mutations accelerate its aggregation
Batlle Carreras, Cristina (Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Biotecnologia i de Biomedicina "Vicent Villar Palasí")
Yang, Peiguo (St. Jude Children's Research Hospital (Memphis, Estats Units d'Amèrica))
Coughlin, Maura (St. Jude Children's Research Hospital (Memphis, Estats Units d'Amèrica))
Messing, James (Howard Hughes Medical Institute)
Pesarrodona Roches, Mireia (Institut de Recerca Biomèdica de Lleida)
Szulc, Elzbieta (Institut de Recerca Biomèdica de Lleida)
Salvatella, Xavier (Institut de Recerca Biomèdica de Lleida)
Kim, Hong Joo (St. Jude Children's Research Hospital (Memphis, Estats Units d'Amèrica))
Taylor, J. Paul (Howard Hughes Medical Institute)
Ventura, Salvador (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)

Fecha:	2020
Resumen:	Prion-like proteins form multivalent assemblies and phase separate into membraneless organelles. Heterogeneous ribonucleoprotein D-like (hnRNPDL) is a RNA-processing prion-like protein with three alternative splicing (AS) isoforms, which lack none, one, or both of its two disordered domains. It has been suggested that AS might regulate the assembly properties of RNA-processing proteins by controlling the incorporation of multivalent disordered regions in the isoforms. This, in turn, would modulate their activity in the downstream splicing program. Here, we demonstrate that AS controls the phase separation of hnRNPDL, as well as the size and dynamics of its nuclear complexes, its nucleus-cytoplasm shuttling, and amyloidogenicity. Mutation of the highly conserved D378 in the disordered C-terminal prion-like domain of hnRNPDL causes limb-girdle muscular dystrophy 1G. We show that D378H/N disease mutations impact hnRNPDL assembly properties, accelerating aggregation and dramatically reducing the protein solubility in the muscle of Drosophila, suggesting a genetic loss-of-function mechanism for this muscular disorder.
Ayudas:	European Commission 648201 Agencia Estatal de Investigación BIO2016-78310-R Ministerio de Economía y Competitividad BIO2015-70092-R Ministerio de Economía y Competitividad BIO2012-31043 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2017/SGR-324
Nota:	Altres ajuts: .V. acknowledges funding from ICREA (ICREA-Academia 2016). IRB Barcelona is the recipient of a Severo Ochoa Award of Excellence from MINECO (government of Spain). C.B. acknowledges funding from "Ministerio de Educación y Formación Profesional
Derechos:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, i la comunicació pública de l'obra, sempre que no sigui amb finalitats comercials, i sempre que es reconegui l'autoria de l'obra original. No es permet la creació d'obres derivades.
Lengua:	Anglès
Documento:	Article ; recerca ; Versió publicada
Materia:	Hnrnpdl ; Alternative splicing ; Isoforms ; Phase separation ; Aggregation ; Amyloid ; Prion-like ; Disease ; Mutation ; LGMD1G
Publicado en:	Cell reports, Vol. 30, issue 4 (Jan. 2020) , p. 1117-1128, ISSN 2211-1247

DOI: 10.1016/j.celrep.2019.12.080
PMID: 31995753

18 p, 3.6 MB

El registro aparece en las colecciones:
Documentos de investigación > Documentos de los grupos de investigación de la UAB > Centros y grupos de investigación (producción científica) > Ciencias de la salud y biociencias > Instituto de Biotecnología y de Biomedicina (IBB)
Artículos > Artículos de investigación
Artículos > Artículos publicados