MED15 prion-like domain forms a coiled-coil responsible for its amyloid conversion and propagation
Batlle Carreras, Cristina (Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Biotecnologia i de Biomedicina "Vicent Villar Palasí")
Calvo, Isabel (Institut de Recerca Biomèdica)
Iglesias, Valentin (Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Biotecnologia i de Biomedicina "Vicent Villar Palasí")
J. Lynch, Cian (Institut de Recerca Biomèdica)
Gil Garcia, Marcos (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Serrano, Manuel (Institut de Recerca Biomèdica)
Ventura, Salvador (Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Biotecnologia i de Biomedicina "Vicent Villar Palasí")

Fecha:	2021
Resumen:	A disordered to β-sheet transition was thought to drive the functional switch of Q/N-rich prions, similar to pathogenic amyloids. However, recent evidence indicates a critical role for coiled-coil (CC) regions within yeast prion domains in amyloid formation. We show that many human prion-like domains (PrLDs) contain CC regions that overlap with polyQ tracts. Most of the proteins bearing these domains are transcriptional coactivators, including the Mediator complex subunit 15 (MED15) involved in bridging enhancers and promoters. We demonstrate that the human MED15-PrLD forms homodimers in solution sustained by CC interactions and that it is this CC fold that mediates the transition towards a β-sheet amyloid state, its chemical or genetic disruption abolishing aggregation. As in functional yeast prions, a GFP globular domain adjacent to MED15-PrLD retains its structural integrity in the amyloid state. Expression of MED15-PrLD in human cells promotes the formation of cytoplasmic and perinuclear inclusions, kidnapping endogenous full-length MED15 to these aggregates in a prion-like manner. The prion-like properties of MED15 are conserved, suggesting novel mechanisms for the function and malfunction of this transcription coactivator.
Ayudas:	Ministerio de Economía y Competitividad SAF2017-82613-R European Commission 669622 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2017/SGR-282 Ministerio de Economía y Competitividad BIO2016-78310-R
Nota:	Altres ajuts: "la Caixa" Foundation i ICREA-Academia 2016
Derechos:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original.
Lengua:	Anglès
Documento:	Article ; recerca ; Versió publicada
Materia:	Protein aggregation ; Prions
Publicado en:	Communications Biology, Vol. 4 (March 2021) , art. 414, ISSN 2399-3642

DOI: 10.1038/s42003-021-01930-8
PMID: 33772081

15 p, 2.9 MB

El registro aparece en las colecciones:
Documentos de investigación > Documentos de los grupos de investigación de la UAB > Centros y grupos de investigación (producción científica) > Ciencias de la salud y biociencias > Instituto de Biotecnología y de Biomedicina (IBB)
Artículos > Artículos de investigación
Artículos > Artículos publicados