JAK2-STAT Epigenetically Regulates Tolerized Genes in Monocytes in the First Encounter With Gram-Negative Bacterial Endotoxins in Sepsis
Morante-Palacios, Octavio (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Lorente-Sorolla, Clara (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Ciudad, Laura (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Calafell-Segura, Josep (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Garcia-Gomez, Antonio (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Català-Moll, Francesc (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Ruiz-Sanmartín, Adolfo (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Medicina)
Martínez Gallo, Mónica (Hospital Universitari Vall d'Hebron. Institut de Recerca)
Ferrer, Ricard (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Medicina)
Ruiz-Rodriguez, Juan Carlos (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Medicina)
Álvarez-Errico, Damiana (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Ballestar, Esteban (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular, de Fisiologia i d'Immunologia

Data:	2021
Resum:	Microbial challenges, such as widespread bacterial infection in sepsis, induce endotoxin tolerance, a state of hyporesponsiveness to subsequent infections. The participation of DNA methylation in this process is poorly known. In this study, we perform integrated analysis of DNA methylation and transcriptional changes following in vitro exposure to gram-negative bacterial lipopolysaccharide, together with analysis of ex vivo monocytes from septic patients. We identify TET2-mediated demethylation and transcriptional activation of inflammation-related genes that is specific to toll-like receptor stimulation. Changes also involve phosphorylation of STAT1, STAT3 and STAT5, elements of the JAK2 pathway. JAK2 pathway inhibition impairs the activation of tolerized genes on the first encounter with lipopolysaccharide. We then confirm the implication of the JAK2-STAT pathway in the aberrant DNA methylome of patients with sepsis caused by gram-negative bacteria. Finally, JAK2 inhibition in monocytes partially recapitulates the expression changes produced in the immunosuppressive cellular state acquired by monocytes from gram-negative sepsis, as described by single cell-RNA-sequencing. Our study evidences both the crucial role the JAK2-STAT pathway in epigenetic regulation and initial response of the tolerized genes to gram-negative bacterial endotoxins and provides a pharmacological target to prevent exacerbated responses.
Ajuts:	Agencia Estatal de Investigación SAF2017-88086-R Agencia Estatal de Investigación PID2020- 117212RB-I00
Drets:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original.
Llengua:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Matèria:	Monocytes ; Endotoxin tolerance ; Sepsis ; DNA methylation ; Tolerized genes ; STATs ; JAK2 ; TET2
Publicat a:	Frontiers in immunology, Vol. 12 (november 2021) , p. 734652, ISSN 1664-3224

DOI: 10.3389/fimmu.2021.734652
PMID: 34867954

16 p, 6.4 MB

El registre apareix a les col·leccions:
Documents de recerca > Documents dels grups de recerca de la UAB > Centres i grups de recerca (producció científica) > Ciències de la salut i biociències > Institut d'Investigació en Ciencies de la Salut Germans Trias i Pujol (IGTP) > Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras
Articles > Articles de recerca
Articles > Articles publicats