Characterization of Domiphen Bromide as a New Fast-Acting Antiplasmodial Agent Inhibiting the Apicoplastidic Methyl Erythritol Phosphate Pathway
Biosca, Arnau (Hospital Clínic i Provincial de Barcelona)
Ramírez Moreno, Miriam (Hospital Clínic i Provincial de Barcelona)
Gomez-Gomez, A. (Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques)
Lafuente, Aritz (Hospital Clínic i Provincial de Barcelona)
Iglesias, Valentin (Hospital Clínic i Provincial de Barcelona)
Pozo, Oscar J. (Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques)
Imperial, Santiago (Universitat de Barcelona)
Fernández Busquets, Xavier (Hospital Clínic i Provincial de Barcelona)
Universitat Autònoma de Barcelona

Data:	2022
Resum:	The evolution of resistance by the malaria parasite to artemisinin, the key component of the combination therapy strategies that are at the core of current antimalarial treatments, calls for the urgent identification of new fast-acting antimalarials. The apicoplast organelle is a preferred target of antimalarial drugs because it contains biochemical processes absent from the human host. Fosmidomycin is the only drug in clinical trials targeting the apicoplast, where it inhibits the methyl erythritol phosphate (MEP) pathway. Here, we characterized the antiplasmodial activity of domiphen bromide (DB), another MEP pathway inhibitor with a rapid mode of action that arrests the in vitro growth of Plasmodium falciparum at the early trophozoite stage. Metabolomic analysis of the MEP pathway and Krebs cycle intermediates in 20 µM DB-treated parasites suggested a rapid activation of glycolysis with a concomitant decrease in mitochondrial activity, consistent with a rapid killing of the pathogen. These results present DB as a model compound for the development of new, potentially interesting drugs for future antimalarial combination therapies.
Ajuts:	Agencia Estatal de Investigación RTI2018-094579-B-I00
Drets:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original.
Llengua:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Matèria:	Antibiotics ; Antimalarial drugs ; Domiphen bromide ; Malaria ; Methyl erythritol phosphate pathway ; Plasmodium falciparum
Publicat a:	Pharmaceutics, Vol. 14 (june 2022) , ISSN 1999-4923

DOI: 10.3390/pharmaceutics14071320
PMID: 35890216

13 p, 3.0 MB

El registre apareix a les col·leccions:
Articles > Articles de recerca
Articles > Articles publicats