BRCA1 loss activates cathepsin L-mediated degradation of 53BP1 in breast cancer cells
Grotsky, David A. (Washington University School of Medicine (Washington, Estats Units d'Amèrica))
Gonzalez-Suarez, Ignacio (Washington University School of Medicine (Washington, Estats Units d'Amèrica))
Novell, Anna (Hospital Arnau de Vilanova (Lleida, Catalunya))
Neumann, Martin A. (Washington University School of Medicine (Washington, Estats Units d'Amèrica))
Yaddanapudi, Sree C. S. (Washington University School of Medicine (Washington, Estats Units d'Amèrica))
Croke, Monica R. (St. Louis University School of Medicine (St. Louis, Estats Units d'Amèrica))
Martinez-Alonso, Montserrat (Hospital Arnau de Vilanova (Lleida, Catalunya))
Redwood, Abena B. (Washington University School of Medicine (Washington, Estats Units d'Amèrica))
Ortega-Martinez, Sylvia (Washington University School of Medicine (Washington, Estats Units d'Amèrica))
Feng, Zhihui (Case Western Reserve University (Cleveland, Estats Units d'Amèrica))
Lerma Puertas, Enrique (Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (Barcelona, Catalunya))
Ramon y Cajal, Teresa (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Zhang, Junran (Case Western Reserve University (Cleveland, Estats Units d'Amèrica))
Matías-Guiu, Xavier (Hospital Arnau de Vilanova (Lleida, Catalunya))
Dusso, Ariadna S. (Hospital Arnau de Vilanova (Lleida, Catalunya))
Gonzalo, Susana (Washington University School of Medicine (Washington, Estats Units d'Amèrica))
Universitat Autònoma de Barcelona

Date:	2013
Abstract:	Loss of 53BP1 rescues BRCA1 deficiency and is associated with BRCA1-deficient and triple-negative breast cancers (TNBC) and with resistance to genotoxic drugs. The mechanisms responsible for decreased 53BP1 transcript and protein levels in tumors remain unknown. Here, we demonstrate that BRCA1 loss activates cathepsin L (CTSL)-mediated degradation of 53BP1. Activation of this pathway rescued homologous recombination repair and allowed BRCA1-deficient cells to bypass growth arrest. Importantly, depletion or inhibition of CTSL with vitamin D or specific inhibitors stabilized 53BP1 and increased genomic instability in response to radiation and poly(adenosine diphosphate-ribose) polymerase inhibitors, compromising proliferation. Analysis of human breast tumors identified nuclear CTSL as a positive biomarker for TNBC, which correlated inversely with 53BP1. Importantly, nuclear levels of CTSL, vitamin D receptor, and 53BP1 emerged as a novel triple biomarker signature for stratification of patients with BRCA1-mutated tumors and TNBC, with potential predictive valuefor drug response. We identify here a novel pathway with prospective relevance for diagnosis and customization of breast cancer therapy. © 2013 Grotsky et al.
Grants:	Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2009/SGR-794 Ministerio de Ciencia e Innovación RD09/0076/00059 Ministerio de Sanidad y Consumo RD06/0020/1034
Rights:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra, i la creació d'obres derivades, sempre que no sigui amb finalitats comercials i que es distribueixin sota la mateixa llicència que regula l'obra original. Cal que es reconegui l'autoria de l'obra original.
Language:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Published in:	The journal of cell biology, Vol. 200 Núm. 2 (january 2013) , p. 187-202, ISSN 1540-8140

DOI: 10.1083/jcb.201204053
PMID: 23337117

16 p, 2.9 MB

The record appears in these collections:
Research literature > UAB research groups literature > Research Centres and Groups (research output) > Health sciences and biosciences > Institut de Recerca Sant Pau
Articles > Research articles
Articles > Published articles