Structural and functional analysis of APOA5 mutations identifi ed in patients with severe hypertriglyceridemia
Mendoza-Barberá, Elena (Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (Barcelona, Catalunya))
Julve i Gil, Josep (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Nilsson, Stefan K. (UmeA University)
Lookene, Aivar (Tallinn Technical University)
Martín-Campos, Jesús Maria (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Roig, Rosa (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Lechuga-Sancho, Alfonso M. (Hospital Universitario Puerta del Mar (Cadis, Andalusia))
Sloan, John H. (Eli Lilly and Company)
Fuentes-Prior, Pablo (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Blanco Vaca, Francisco (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)

Data:	2013
Resum:	During the diagnosis of three unrelated patients with severe hypertriglyceridemia, three APOA5 mutations [p. (Ser232-Leu235)del, p. Leu253Pro, and p. Asp332ValfsX4] were found without evidence of concomitant LPL, APOC2, or GPIHBP1 mutations. The molecular mechanisms by which APOA5 mutations result in severe hypertriglyceridemia remain poorly understood, and the functional impairment/s induced by these specifi c mutations was not obvious. Therefore, we performed a thorough structural and functional analysis that included follow-up of patients and their closest relatives, measurement of apoA-V serum concentrations, and sequencing of the APOA5 gene in 200 nonhyperlipidemic controls. Further, we cloned, overexpressed, and purifi ed both wild-type and mutant apoA-V variants and characterized their capacity to activate LPL. The interactions of recombinant wild-type and mutated apoA-V variants with liposomes of different composition, heparin, LRP1, sortilin, and SorLA/LR11 were also analyzed. Finally, to explore the possible structural consequences of these mutations, we developed a three-dimensional model of full-length, lipid-free human apoA-V. A complex, wide array of impairments was found in each of the three mutants, suggesting that the specifi c residues affected are critical structural determinants for apoA-V function in lipoprotein metabolism and, therefore, that these APOA5 mutations are a direct cause of hypertriglyceridemia. Copyright © 2013 by the American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc. .
Ajuts:	Ministerio de Ciencia e Innovación 11-01076 Ministerio de Ciencia e Innovación 10-00277 Ministerio de Ciencia e Innovación SAF2010-15668 Ministerio de Ciencia e Innovación BES-2008-006713
Drets:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original.
Llengua:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Publicat a:	Journal of Lipid Research, Vol. 54 Núm. 3 (march 2013) , p. 649-661, ISSN 1539-7262

DOI: 10.1194/jlr.M031195
PMID: 23307945

13 p, 1.1 MB

El registre apareix a les col·leccions:
Documents de recerca > Documents dels grups de recerca de la UAB > Centres i grups de recerca (producció científica) > Ciències de la salut i biociències > Institut de Recerca Sant Pau
Articles > Articles de recerca
Articles > Articles publicats