Structural and functional analysis of APOA5 mutations identifi ed in patients with severe hypertriglyceridemia
Mendoza-Barberá, Elena (Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (Barcelona, Catalunya))
Julve i Gil, Josep (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Nilsson, Stefan K. (UmeA University)
Lookene, Aivar (Tallinn Technical University)
Martín-Campos, Jesús María (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Roig, Rosa (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Lechuga-Sancho, Alfonso M. (Hospital Universitario Puerta del Mar (Cadis, Andalusia))
Sloan, John H. (Eli Lilly and Company)
Fuentes Prior, Pablo (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Blanco Vaca, Francisco (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)

Data:	2013
Resum:	During the diagnosis of three unrelated patients with severe hypertriglyceridemia, three APOA5 mutations [p. (Ser232-Leu235)del, p. Leu253Pro, and p. Asp332ValfsX4] were found without evidence of concomitant LPL, APOC2, or GPIHBP1 mutations. The molecular mechanisms by which APOA5 mutations result in severe hypertriglyceridemia remain poorly understood, and the functional impairment/s induced by these specifi c mutations was not obvious. Therefore, we performed a thorough structural and functional analysis that included follow-up of patients and their closest relatives, measurement of apoA-V serum concentrations, and sequencing of the APOA5 gene in 200 nonhyperlipidemic controls. Further, we cloned, overexpressed, and purifi ed both wild-type and mutant apoA-V variants and characterized their capacity to activate LPL. The interactions of recombinant wild-type and mutated apoA-V variants with liposomes of different composition, heparin, LRP1, sortilin, and SorLA/LR11 were also analyzed. Finally, to explore the possible structural consequences of these mutations, we developed a three-dimensional model of full-length, lipid-free human apoA-V. A complex, wide array of impairments was found in each of the three mutants, suggesting that the specifi c residues affected are critical structural determinants for apoA-V function in lipoprotein metabolism and, therefore, that these APOA5 mutations are a direct cause of hypertriglyceridemia. Copyright © 2013 by the American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc. .
Ajuts:	Ministerio de Ciencia e Innovación 11-01076 Ministerio de Ciencia e Innovación 10-00277 Ministerio de Ciencia e Innovación SAF2010-15668 Ministerio de Ciencia e Innovación BES-2008-006713
Drets:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original.
Llengua:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Publicat a:	Journal of Lipid Research, Vol. 54 Núm. 3 (march 2013) , p. 649-661, ISSN 1539-7262

DOI: 10.1194/jlr.M031195
PMID: 23307945

13 p, 1.1 MB

El registre apareix a les col·leccions:
Documents de recerca > Documents dels grups de recerca de la UAB > Centres i grups de recerca (producció científica) > Ciències de la salut i biociències > Institut de Recerca Sant Pau
Articles > Articles de recerca
Articles > Articles publicats