Prognostic significance of mutation type and chromosome fragility in Fanconi anemia
Ramírez de Haro, Ma. José (Universitat Autònoma de Barcelona)
Pujol, Roser (Universitat Autònoma de Barcelona)
Minguillón Pedreño, Jordi (Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT))
Bogliolo, Massimo (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Genètica i de Microbiologia)
Persico, Ilaria (Goethe University Frankfurt)
Cavero, Debora (Universitat Autònoma de Barcelona)
de la Cal, Aurora (Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz)
Río, Paula (Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz)
Navarro Ordóñez, Susana (Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz)
Casado, José A. (Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz)
Bailador, Almudena (Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT))
Sanchez de la Fuente, Antonio (Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (CIEMAT))
López de Heredia, Miguel (Instituto de Salud Carlos III)
Almazán Castro, Francisco (Institut Germans Trias i Pujol. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol)
Antelo, Maria Luisa (Banco de Sangre y Tejidos de Navarra)
Argilés, Bienvenida (Hospital Universitari i Politècnic La Fe (València))
Badell Serra, Isabel (Institut de Recerca Sant Pau)
Baragaño, Marta (Hospital Universitario Quironsalud Madrid)
Beléndez, Cristina (Hospital General Universitario Gregorio Marañón)
Bermúdez, Mar (Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca (Múrcia))
Bernués, Marta (Hospital Universitari Son Espases (Palma de Mallorca, Balears))
Buedo Rubio, María Isabel (Complejo Hospitalario Universitario de Albacete)
Carrasco, Estela (Vall d'Hebron Institut d'Oncologia)
Català, Albert (Hospital Sant Joan de Déu)
Costa, Dolors (Hospital Clínic i Provincial de Barcelona)
Cuesta, Isabel (Hospital Obispo Polanco (Terol, Aragó))
Fernandez-Delgado, Rafael (Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer)
Fernandez-Teijeiro, Ana (Hospital Universitario Virgen Macarena (Sevilla, Andalusia))
Figuera, Ángela (Hospital Universitario de la Princesa (Madrid))
García, Marta (Hospital Mútua de Terrassa)
Gondra, Ainhoa (Hospital Universitario de Basurto (Bilbao, Biscaia))
González Cruz, Macarena (Hospital Universitario de Canarias (La Laguna))
González Muñiz, Soledad (Hospital Universitario Central de Asturias)
Hernandez-Rodriguez, Inés (Institut Germans Trias i Pujol. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol)
Ibañez, Fátima (Hospital San Pedro de Alcántara)
Kelleher, Nicholas John (ICO Girona)
Lendínez, Francisco (Hospital Universitario Torrecárdenas (Almeria, Andalusia))
Lopez Rodriguez, Monica (Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (Santander, Cantabria))
López-Almaraz, Ricardo (Hospital Universitario de Cruces (Barakaldo, País Basc))
Marchante, Inmaculada (Hospital Puerta del Mar (Cadis))
Mendoza, Carmen (Hospital Universitario de Salamanca)
Nieto, José (Hospital General Universitario Morales Meseguer (Múrcia))
Ojeda, Emilio (Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda (Madrid))
Payán-Pernía, Salvador (Hospital Universitario Virgen del Rocío (Sevilla, Andalusia))
Peláez, Irene (Hospital Universitario Virgen de las Nieves (Granada))
Pérez de Soto, Inmaculada (Hospital Universitario Virgen del Rocío (Sevilla, Andalusia))
Portugal, Raquel (Hospital Universitario de Burgos)
Ramos-Arroyo, María A. (Hospital Universitario de Navarra)
Regueiro, Alexandra (Hospital Clínico Universitario (Santiago de Compostela, Galícia))
Rodríguez, Ana (Hospital Materno Infantil Málaga)
Rosell, Jordi 1955- (Hospital Universitari Son Espases (Palma de Mallorca, Balears))
Saez, Raquel (Hospital Donosti)
Sánchez, José (Hospital Quirón)
Sánchez, Martha (Hospital Universitario Puerto Real (Cadis))
Senent, Maria Leonor (Hospital Universitari i Politècnic La Fe (València))
Tapia, María (Hospital General de La Palma)
Trujillo-Quintero, Juan Pablo (Parc Taulí Hospital Universitari. Institut d'Investigació i Innovació Parc Taulí (I3PT))
Vagace Valero, José Manuel (Hospital Materno Infantil Badajoz)
Verdú-Amorós, Jaime (Hospital Clínico Universitario)
Verdugo, Victória (Hospital Universitario de Jerez (Jerez de la Frontera))
Vidales, Isabel (Hospital Regional Universitario de Málaga)
Villarreal, Jasson (ICO Durán i Reynals)
Díaz de Heredia, Cristina (Hospital Universitari Vall d'Hebron)
Sevilla, Julián (Hospital Infantil Universitario Niño Jesús (Madrid))
Bueren, Juan (Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz)
Surrallés i Calonge, Jordi (Institut de Recerca Sant Pau)

Date:	2025
Abstract:	Fanconi anemia (FA) is a rare genetic disease characterized by high phenotypic and genotypic heterogeneity, and extreme chromosome fragility. To better understand the natural history of FA, identify genetic risk and prognostic factors, and develop novel therapeutic strategies, the Spanish Registry of Patients with FA collects data on clinical features, chromosome fragility, genetic subtypes, and DNA sequencing with informed consent of participating individuals. In this article, we describe the clinical evolution of 227 patients followed up for up to 30 years, for whom our data indicate a cumulative cancer incidence of 86% by age 50. We found that patients with lower chromosome fragility had a milder malformation spectrum and better outcomes in terms of later-onset hematologic impairment, less severe bone marrow failure, and lower cancer risk. We also found that outcomes were better for patients with mutations leading to mutant FANCA protein expression (genetic hypomorphism) than for patients lacking this protein. Likewise, prognosis was consistently better for patients with biallelic mutations in FANCD2 (mainly hypomorphic mutations) than for patients with biallelic mutations in FANCA and FANCG, with the lack of the mutant protein in patients with biallelic mutations in FANCG contributing to their poorer outcomes. Our results regarding the clinical impact of chromosome fragility and genetic hypomorphism suggest that mutant FA proteins retain residual activity. This finding should encourage the development of novel therapeutic strategies aimed at partially or fully enhancing mutant FA function, thereby preventing or delaying bone marrow failure and cancer in patients with FA. Clinical Trial Registration number: NCT06490510.
Grants:	Agencia Estatal de Investigación PID2021-122411OB-I00 Instituto de Salud Carlos III ICI22/00076 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2021/SGR-00835
Note:	Altres ajuts: acords transformatius de la UAB
Rights:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, i la comunicació pública de l'obra, sempre que no sigui amb finalitats comercials, i sempre que es reconegui l'autoria de l'obra original. No es permet la creació d'obres derivades.
Language:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Published in:	American journal of hematology, Vol. 100 Núm. 2 (february 2025) , p. 272-284, ISSN 1096-8652

DOI: 10.1002/ajh.27520
PMID: 39562502

13 p, 3.8 MB

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