Discovery and In Vivo Proof of Concept of a Highly Potent Dual Inhibitor of Soluble Epoxide Hydrolase and Acetylcholinesterase for the Treatment of Alzheimer's Disease
Codony, Sandra (Universitat de Barcelona)
Pont, Caterina (Universitat de Barcelona)
Griñán-Ferré, Christian (Universitat de Barcelona)
Di Pede-Mattatelli, Ania (Universitat de Barcelona)
Calvó-Tusell, Carla (Universitat de Girona)
Feixas, Ferran (Universitat de Girona)
Osuna, Sílvia (Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats)
Jarné-Ferrer, Júlia (Universitat de Barcelona)
Naldi, Marina (Università di Bologna)
Bartolini, Manuela (Università di Bologna)
Loza, María Isabel (Universidade de Santiago de Compostela)
Brea, José (Universidade de Santiago de Compostela)
Pérez, Belén (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Farmacologia, de Terapèutica i de Toxicologia)
Bartra, Clara (Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer)
Sanfeliu i Pujol, Coral (Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer)
Juárez-Jiménez, Jordi (Universitat de Barcelona)
Morisseau, Christophe (University of California)
Hammock, Bruce D. (University of California)
Pallàs, Mercè (Universitat de Barcelona)
Vázquez, Santiago (Universitat de Barcelona)
Muñoz-Torrero López-Ibarra, Diego (Universitat de Barcelona)

Data:	2022
Resum:	With innumerable clinical failures of target-specific drug candidates for multifactorial diseases, such as Alzheimer's disease (AD), which remains inefficiently treated, the advent of multitarget drug discovery has brought a new breath of hope. Here, we disclose a class of 6-chlorotacrine (huprine)-TPPU hybrids as dual inhibitors of the enzymes soluble epoxide hydrolase (sEH) and acetylcholinesterase (AChE), a multitarget profile to provide cumulative effects against neuroinflammation and memory impairment. Computational studies confirmed the gorge-wide occupancy of both enzymes, from the main site to a secondary site, including a so far non-described AChE cryptic pocket. The lead compound displayed in vitro dual nanomolar potencies, adequate brain permeability, aqueous solubility, human microsomal stability, lack of neurotoxicity, and it rescued memory, synaptic plasticity, and neuroinflammation in an AD mouse model, after low dose chronic oral administration.
Ajuts:	Instituto de Salud Carlos III PID2020-115683GA-I00 Agencia Estatal de Investigación PID2020-118127RB-I00 Agencia Estatal de Investigación PGC2018-102192-B-I00 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca PID2019-106285RB Agencia Estatal de Investigación SAF2017-82771-R Ministerio de Educación, Cultura y Deporte FPU15/01131 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2019LLAV00017 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2017/SGR-1707 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2017/SGR-106 European Commission 679001
Drets:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original.
Llengua:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Publicat a:	Journal of medicinal chemistry, Vol. 65 (03 2022) , p. 4909-4925, ISSN 1520-4804

DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c02150
PMID: 35271276

17 p, 5.7 MB

El registre apareix a les col·leccions:
Articles > Articles de recerca
Articles > Articles publicats