Gene therapy rescues brain edema and motor function in a mouse model of megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts
Brao, Alejandro (Hospital Universitari Vall d'Hebron. Institut de Recerca)
Sánchez, Ángela (Hospital Universitari Vall d'Hebron. Institut de Recerca)
Rodríguez, Irina (Hospital Universitari Vall d'Hebron. Institut de Recerca)
Del Rey Azpiri, Javier (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular, de Fisiologia i d'Immunologia)
Lope-Piedrafita, Silvia (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular, de Fisiologia i d'Immunologia)
Prat, Esther (Hospital Universitari de Bellvitge)
Nunes, Virginia (Hospital Universitari de Bellvitge)
Chillón Rodríguez, Miguel (Hospital Universitari Vall d'Hebron. Institut de Recerca)
Estévez, Raúl (Hospital Universitari de Bellvitge)
Bosch i Merino, Assumpció (Hospital Universitari Vall d'Hebron. Institut de Recerca)

Data:	2025
Resum:	Megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts (MLC) is an ultrarare, infantile-onset leukodystrophy characterized by white matter edema for which there is no treatment. More than 75% of diagnosed cases result from biallelic loss-of-function mutations in the astrocyte-specific gene MLC1, leading to early-onset macrocephaly, cerebellar ataxia, epilepsy, and mild cognitive decline. To develop a gene therapy for MLC, we administered an adeno-associated viral vector capable of crossing the murine blood-brain barrier, delivering the human MLC1 cDNA under the control of a human astrocyte-specific promoter, to 10-month-old Mlc1 mice. We observed long-term astrocyte-driven expression of MLC1 up to 1 year after viral vector administration in all brain areas analyzed. Despite the late-stage intervention, in vivo magnetic resonance imaging revealed normalization of water accumulation. Notably, our therapy successfully reversed locomotor deficits in Mlc1 mice, as evidenced by improved performance in motor tests assessing cerebellar ataxia-like behaviors. Collectively, these findings not only demonstrate the sustained efficacy of our gene therapy but also highlight the reversibility of vacuolation and motor impairments in Mlc1 mice, suggesting that MLC patients could benefit from treatment even after symptom onset.
Ajuts:	Agencia Estatal de Investigación PID2021-126246NB-I00 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2021/SGR-00529
Drets:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, i la comunicació pública de l'obra, sempre que no sigui amb finalitats comercials, i sempre que es reconegui l'autoria de l'obra original. No es permet la creació d'obres derivades.
Llengua:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Matèria:	AAV ; Astrocytes ; Cerebellum ; Gene therapy ; Leukodystrophy ; Megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts ; Myelin ; Neuroimaging ; Rare disease ; White matter
Publicat a:	Molecular Therapy, Vol. 33 Núm. 4 (february 2025) , p. 1434-1448, ISSN 1525-0024

DOI: 10.1016/j.ymthe.2025.02.046
PMID: 40051162

15 p, 7.0 MB

El registre apareix a les col·leccions:
Articles > Articles de recerca
Articles > Articles publicats