MIA40 circumvents the folding constraints imposed by TRIAP1 function
Pujols Pujol, Jordi (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Fornt Suñé, Marc (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Gil-Garcia, Marcos (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Bartolomé-Nafría, Andrea (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Canals, Francesc (Vall d'Hebron Institut d'Oncologia)
Cerofolini, Linda (Università degli Studi di Firenze)
Teilum, Kaare (University of Copenhagen)
Banci, Lucia (Università degli Studi di Firenze)
Esperante, Sebastián (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Ventura, Salvador (Parc Taulí Hospital Universitari. Institut d'Investigació i Innovació Parc Taulí (I3PT))

Data:	2025
Resum:	The MIA40 relay system mediates the import of small cysteine-rich proteins into the intermembrane mitochondrial space (IMS). MIA40 substrates are synthesized in the cytosol and assumed to be disordered in their reduced state in this compartment. As they cross the outer mitochondrial membrane, MIA40 promotes the oxidation of critical native disulfides to facilitate folding, trapping functional species in the IMS. Here, we study the redox-controled folding of TRIAP1, a small cysteine-rich protein with moonlighting function: regulating phospholipid trafficking between mitochondrial membranes in the IMS and preventing apoptosis in the cytosol. TRIAP1 dysregulation is connected to oncogenesis. Although TRIAP1 contains a canonical twin CX9C motif, its sequence characteristics and folding pathway deviate from typical MIA40 substrates. In its reduced state, TRIAP1 rapidly populates a hydrophobic collapsed, alpha-helical, and marginally stable molten globule. This intermediate biases oxidative folding towards a non-native Cys37-Cys47 kinetic trap, slowing the reaction. MIA40 accelerates TRIAP1 folding rate by 30-fold, bypassing the formation of this folding trap. MIA40 drives the oxidation of the inner disulfide bond Cys18-Cys37, and subsequently, it can catalyze the formation of the outer disulfide bond Cys8-Cys47 to attain the native two-disulfide-bridged structure. We demonstrate that, unlike most MIA40 substrates, TRIAP1's folding pathway is strongly constrained by the structural requirements for its function in phospholipid traffic at the IMS. The obligatory population of a reduced, alpha-helical, metastable molten globule in the cytoplasm may explain TRIAP1's connection to the p53-dependent cell survival pathway, constituting a remarkable example of a functional molten globule state.
Ajuts:	European Commission 653706 Agencia Estatal de Investigación PID2022-137963OB-I00 Ministerio de Educación, Cultura y Deporte FPU14/07161 Ministerio de Educación, Cultura y Deporte FPU16/02465
Drets:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, i la comunicació pública de l'obra, sempre que no sigui amb finalitats comercials, i sempre que es reconegui l'autoria de l'obra original. No es permet la creació d'obres derivades.
Llengua:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Matèria:	MIA40 pathway ; TRIAP1 ; Disorder-to-order transition ; Folding intermediates ; Molten globule ; Oxidative folding
Publicat a:	Journal of biological chemistry, Vol. 301 Núm. 3 (march 2025) , p. 108268, ISSN 1083-351X

DOI: 10.1016/j.jbc.2025.108268
PMID: 39909379

17 p, 3.2 MB

El registre apareix a les col·leccions:
Documents de recerca > Documents dels grups de recerca de la UAB > Centres i grups de recerca (producció científica) > Ciències de la salut i biociències > Institut d’Investigació i Innovació Parc Taulí (I3PT)
Articles > Articles de recerca
Articles > Articles publicats