| Data: |
2025 |
| Resum: |
Introducció: La inestabilitat cromosòmica (CIN) és una característica definidora del càncer que impulsa la diversitat genòmica, la progressió tumoral, l'adaptació terapèutica i el comportament agressiu. Els tumors de l'estroma gastrointestinal (GIST), impulsats per l'activació oncogènica de KIT/PDGFRA, es consideren "genòmicament simples" i un paradigma d'addicció oncogènica a KIT. Els inhibidors de la tirosina cinasa (TKI) exploten aquesta addicció fins que apareixen mutacions secundàries de resistència en KIT. Paral·lelament, una progressió citogenètica ordenada amb aneuploidies recurrents que afecten gens supressors de tumors suggereix un paper clau de la CIN en l'evolució dels GIST. Tanmateix, la seva prevalença, cronologia i impacte encara no s'han explorat. Hipòtesi: Plantegem que la CIN és un impulsor clau de l'evolució i la progressió tumoral en GIST. La CIN confereix als GIST una major capacitat adaptativa, fenotips més agressius i un pitjor pronòstic, suposant un nou eix evolutiu de la malaltia. Mètodes: Hem utilitzat dues cohortes independents de GIST, seqüenciades mitjançant exoma tumoral i genoma complet, respectivament. Analitzant els perfils mutacionals i de nombre de còpies, hem avaluat la prevalença i les dinàmiques de la CIN i els esdeveniments de duplicació genòmica (WGD), valorant també els trets clínics associats. A més, hem construït un model temporal d'evolució citogenètica i hem comparat els GIST amb altres sarcomes. In vitro, hem analitzat la CIN en curs en models de GIST mitjançant assajos d'expansió clonal i microscòpia d'alta resolució. Resultats: Hem identificat nous gens supressors de tumors candidats, potencialment implicats en la progressió dels GIST, i hem demostrat que la CIN està generalitzada des de les primeres etapes de la malaltia en un gran subgrup de tumors. En tumors diploides, l'erosió genòmica impulsada per la CIN genera àmplies pèrdues d'heterocigositat (LOH), desprotegint gens supressors crítics i de manera precursora a esdeveniments de WGD. Després de la WGD, la CIN s'amplifica originant cariotips cada cop més complexos. La mesura temporal de les aneuploidies revela una progressió citogenètica escalonada des de genomes diploides fins a poliploides. Fraccions elevades de LOH emergeixen com a biomarcador de potencial metastàsic, i l'alta complexitat genòmica s'associa amb una proliferació augmentada, un major potencial invasiu i una supervivència reduïda. Les pressions selectives induïdes pels TKI permeten la selecció de subclons més adaptats, que converteixen en cariotips semblants. En estudis in vitro, hem reproduït aquestes dinàmiques de CIN, mostrant una ràpida diversificació clonal i possibles orígens premitòtics i mitòtics de la CIN. Conclusions: La CIN és un impulsor central de l'evolució, la progressió i l'adaptació als TKI en els GIST, fet que justifica reclasificar aquests tumors com a sarcomes complexos impulsats per CIN. El nostre model temporal i la identificació de nous gens candidats involucrats en la progressió tumoral proporcionen un marc per a futurs estudis funcionals i estratègies terapèutiques dirigides a les vulnerabilitats derivades de la CIN. |
| Resum: |
Introducción: La inestabilidad cromosómica (CIN) es una característica definitoria del cáncer que impulsa la diversidad genómica, progresión tumoral, adaptación terapéutica y comportamiento agresivo. Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST), impulsados por la activación oncogénica de KIT/PDGFRA, se consideran "genómicamente simples" y paradigma de adicción oncogénica a KIT. Los inhibidores de tirosina cinasa (TKI) explotan esta adicción hasta la aparición de mutaciones secundarias de resistencia en KIT. En paralelo, una progresión citogenética ordenada con aneuploidías recurrentes que afectan supresores tumorales sugiere un rol clave de la CIN en la evolución de los GIST. Sin embargo, su prevalencia, cronología e impacto aún no se han explorado. Hipótesis: Planteamos que la CIN es un impulsor clave de la evolución y progresión tumoral en GIST. La CIN confiere a los GIST mayor capacidad adaptativa, fenotipos agresivos y peor pronóstico, suponiendo un nuevo eje evolutivo de la enfermedad. Métodos: Hemos utilizado dos cohortes independientes de GIST, secuenciadas mediante exoma tumoral y genoma completo, respectivamente. Analizando los perfiles mutacionales y de número de copias, evaluamos la prevalencia y dinámicas de la CIN y los eventos de duplicación genómica (WGD), analizando también los rasgos clínicos asociados. Además, construimos un modelo temporal de evolución citogenética y comparamos los GIST con otros sarcomas. In vitro, analizamos la CIN en curso en modelos de GIST mediante ensayos de expansión clonal y microscopía de alta resolución. Resultados: Identificamos nuevos genes supresores tumorales candidatos, potencialmente implicados en la progresión de GIST y demostramos que la CIN es generalizada desde las primeras etapas de la enfermedad en un gran subconjunto de tumores. En tumores diploides, la erosión genómica impulsada por la CIN genera amplias pérdidas de heterocigosidad (LOH), desprotegiendo supresores tumorales críticos y de manera precedente a WGD. Tras WGD, la CIN se amplifica originando cariotipos complejos. La medición temporal de las aneuploidías revela una progresión citogenética escalonada desde genomas diploides a poliploides. Fracciones elevadas de LOH emergen como biomarcador de potencial metastásico, y la alta complejidad genómica se asocia con proliferación aumentada, potencial invasivo y menor supervivencia. Las presiones selectivas inducidas por TKIs permiten la selección de subclones más aptos, convergiendo en cariotipos parecidos. En estudios in vitro, reproducimos estas dinámicas de CIN, mostrando una rápida diversificación clonal y posibles orígenes pre-mitóticos y mitóticos de la CIN. Conclusiones: La CIN es un impulsor central de la evolución, progresión y adaptación a TKIs en GIST, lo que justifica reclasificar estos tumores como sarcomas complejos impulsados por CIN. Nuestro modelo temporal y la identificación de nuevos genes candidatos involucrados en la progresión tumoral proporcionan un marco para futuros estudios funcionales y estrategias terapéuticas dirigidas a las vulnerabilidades derivadas de la CIN. |
| Resum: |
Introduction: Chromosomal instability (CIN) is a hallmark of cancer that fuels genomic diversity, tumor progression, therapy adaptation and aggressive behaviors. Gastrointestinal stromal tumors (GIST) are KIT/PDGFRA-driven sarcomas historically considered "genomically simple" and a paradigmatic model of oncogene addiction to KIT signaling. Therapeutically, tyrosine kinase inhibitors (TKIs) exploit this addiction until secondary KIT resistance mutations emerge. Alongside KIT-driven biology, a conserved stepwise cytogenetic progression with recurrent aneuploidies affecting key tumor suppressors, suggests an underappreciated role of CIN in shaping GIST evolution. Yet, the prevalence, timing, and impact of CIN in GIST biology is unexplored. Hypothesis: We hypothesize that CIN is pervasive and a critical driver of tumor evolution and progression in GIST. CIN likely provides GIST with enhanced tumor fitness, aggressive phenotypes, therapy adaptation and poorer outcomes, thereby revealing a novel axis of GIST evolution. Methods: Two independent GIST cohorts sequenced by tumor-only whole-exome and whole-genome sequencing, respectively were used. We map mutational and copy-number landscapes, analyze the prevalence and dynamics of CIN and whole-genome doubling (WGD) events, and correlate with clinical traits. We built a temporal model of cytogenetic evolution and compared GIST against other sarcoma entities. In vitro, we tracked ongoing CIN in GIST models via single-cell clonal assays and high-resolution microscopy. Results: We identify novel tumor suppressor candidates likely involved in GIST progression and show that CIN is pervasive in a large subset of GIST, and since early stages of the disease. In diploid tumors, CIN-driven genome erosion produces extensive loss-of-heterozygosity (LOH), unmasking critical tumor suppressors and precedes WGD. Post-WGD, CIN amplifies further alterations, generating complex karyotypes. The timing of aneuploidies delineates a more complex stepwise cytogenetic progression from diploid to polyploid genomes. Elevated LOH fractions emerge as a biomarker of metastatic potential, and high genome complexity associates with enhanced proliferation, invasiveness and poorer survival. TKI treatment bottlenecks may select fitter subclones, yielding convergent karyotypes. In vitro analyses mirror these CIN dynamics, demonstrating rapid clonal diversification driven by ongoing genomic instability, and potential pre-mitotic and mitotic origins of CIN in GIST. Conclusions: CIN is a central driver of GIST evolution, progression, and TKI adaptation, warranting reclassification of GIST as a CIN-driven complex sarcoma. Our temporal model and identification of novel driver candidates provide a framework for future functional studies and therapeutic strategies targeting CIN-mediated vulnerabilities. |
| Resum: |
Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Bioinformàtica. |
| Drets: |
Aquest material està protegit per drets d'autor i/o drets afins. Podeu utilitzar aquest material en funció del que permet la legislació de drets d'autor i drets afins d'aplicació al vostre cas. Per a d'altres usos heu d'obtenir permís del(s) titular(s) de drets.  |
| Llengua: |
Anglès |
| Col·lecció: |
Programa de Doctorat en Bioinformàtica |
| Document: |
Tesi doctoral ; Text ; Versió publicada |
| Matèria: |
CIN ;
GIST ;
Evolució tumoral ;
Tumor evolution ;
Evolución tumoral ;
Ciències de la Salut |
visitant ::
identificació
dir.
