Conjugation strategy shapes antitumor efficacy and enables dose-sparing in non-antibody protein nanoconjugates
Rueda, Ariana (Institut de Recerca Sant Pau)
Garcia León, Annabel (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Arena, Lourdes Ailen (Institut de Recerca Sant Pau)
Mendoza, Julian Ignacio (Institut de Recerca Sant Pau)
Aviñó, Ana (Institut de Química Avançada de Catalunya)
Fabrega, Carme (Institut de Química Avançada de Catalunya)
Eritja, Ramon (Institut de Química Avançada de Catalunya)
Paez, David (Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (Barcelona, Catalunya))
Alba Castellón, Lorena (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Vázquez Gómez, Esther (Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Biotecnologia i de Biomedicina "Vicent Villar Palasí")
Villaverde Corrales, Antonio (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Genètica i de Microbiologia)
Mangues, Ramon 1957- (Institut de Recerca Sant Pau)
Casanova Rigat, Isolda (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Unzueta Elorza, Ugutz (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Genètica i de Microbiologia)

Data:	2026
Resum:	Precision targeting is a hot topic in cancer nanomedicine, as conventional chemotherapies cause systemic toxicities, creating an urgent need for more selective treatments. Although antibody-drug conjugates (ADCs) are the current gold standard in targeted therapy, their clinical performance remains limited. As an alternative, we previously developed a multivalent protein nanocarrier (T22-GFP-H6) displaying the CXCR4-targeting peptide T22, which offers super-selective tumor accumulation driven by CXCR4 overexpression. This innovative nanovehicle showed favorable biodistribution for targeted delivery of antitumor drugs, including monomethyl auristatin E (MMAE), in a first-generation stochastic nanoconjugate format. However, unlike ADCs, where conjugation strategy is known to influence pharmacokinetics and efficacy, these parameters remain largely unexplored in non-antibody multivalent nanocarriers. Here, we evaluated the impact of precise payload accommodation using two site-specific strategies that attach a single MMAE molecule at distinct structural sites, and we compared them with first-generation nanoconjugates. The conjugation strategy substantially affected the biodistribution and antitumor efficacy, with a solvent-exposed cysteine-conjugation distal to the targeting ligand proving most effective. At equimolar nanocarrier dosing, this construct achieved tumor control similar to the stochastic conjugate in a disseminated hematologic malignancy despite an approximately 4-fold lower MMAE load (drug-to-protein ratio, DPR = 1 vs DPR ≈ 4). Moreover, at equimolar MMAE dosing, it clearly outperformed both the stochastic conjugate and the alternative site-directed design. These findings align with trends in advanced ADCs and provide practical design rules for rational, site-specific conjugation in next-generation protein-based nanomedicines aimed at enabling dose-sparing in oncology.
Ajuts:	Instituto de Salud Carlos III PI20/00400 Instituto de Salud Carlos III PI23/00318 Instituto de Salud Carlos III PI21/00150 Instituto de Salud Carlos III PI24/01476 Instituto de Salud Carlos III PI24/00012 Agencia Estatal de Investigación PDC2022-133858-I00 Agencia Estatal de Investigación CNS2024-154280 Generalitat de Catalunya 2021/SGR-01140 Generalitat de Catalunya 2021/SGR-00092 Instituto de Salud Carlos III CB06/01/1031 Ministerio de Sanidad y Consumo CB06/01/0014 Ministerio de Sanidad y Consumo CB06/01/0019 Instituto de Salud Carlos III CB06/07/0011 Instituto de Salud Carlos III CP19/00028 Instituto de Salud Carlos III CP24/00111 Instituto de Salud Carlos III FI21/00012 "la Caixa" Foundation 12070029
Drets:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, sempre que no sigui amb finalitats comercials, i sempre que es reconegui l'autoria de l'obra original.
Llengua:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Matèria:	Precision nanomedicine ; Targeting ; Protein nanocarriers ; Multivalency ; Bioconjugation ; Dose-sparing ; Cancer therapy
Publicat a:	Materials Today Bio, Vol. 36 (February 2026) , art. 102698, ISSN 2590-0064

DOI: 10.1016/j.mtbio.2025.102698

14 p, 7.9 MB

El registre apareix a les col·leccions:
Documents de recerca > Documents dels grups de recerca de la UAB > Centres i grups de recerca (producció científica) > Ciències de la salut i biociències > Institut de Biotecnologia i de Biomedicina (IBB)
Documents de recerca > Documents dels grups de recerca de la UAB > Centres i grups de recerca (producció científica) > Ciències de la salut i biociències > Institut de Recerca Sant Pau
Articles > Articles de recerca
Articles > Articles publicats