Specific Cytotoxic Effect of an Auristatin Nanoconjugate Towards CXCR4 + Diffuse Large B-Cell Lymphoma Cells
Falgàs, Aïda (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Pallarès, Victor (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Unzueta Elorza, Ugutz (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Núñez, Yáiza (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Sierra, Jorge (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Gallardo, Alberto (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Alba-Castellón, Lorena (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Mangues, Ma Antonia (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Álamo, Patricia (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Villaverde Corrales, Antonio (Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Biotecnologia i de Biomedicina "Vicent Villar Palasí")
Vázquez Gómez, Esther (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Genètica i de Microbiologia)
Mangues, Ramon 1957- (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Casanova Rigat, Isolda (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)

Date:	2021
Abstract:	Around 40-50% of diffuse large-B cell lymphoma (DLBCL) patients suffer from refractory disease or relapse after R-CHOP first-line treatment. Many ongoing clinical trials for DLBCL patients involve microtubule targeting agents (MTAs), however, their anticancer activity is limited by severe side effects. Therefore, we chose to improve the therapeutic window of the MTA monomethyl auristatin E developing a nanoconjugate, T22-AUR, that selectively targets the CXCR4 receptor, which is overexpressed in many DLBCL cells (CXCR4 +) and associated with poor prognosis. The T22-AUR specificity towards CXCR4 receptor was performed by flow cytometry in different DLBCL cell lines and running biodistribution assays in a subcutaneous mouse model bearing CXCR4 + DLBCL cells. Moreover, we determined T22-AUR cytotoxicity using cell viability assays, cell cycle analysis, DAPI staining and immunohistochemistry. Finally, the T22-AUR antineoplastic effect was evaluated in vivo in an extranodal CXCR4 + DLBCL mouse model whereas the toxicity analysis was assessed by histopathology in non-infiltrated mouse organs and by in vitro cytotoxic assays in human PBMCs. We demonstrate that the T22-AUR nanoconjugate displays CXCR4-dependent targeting and internalization in CXCR4 + DLBCL cells in vitro as well as in a subcutaneous DLBCL mouse model. Moreover, it shows high cytotoxic effect in CXCR4 + DLBCL cells, including induction of G2/M mitotic arrest, DNA damage, mitotic catastrophe and apoptosis. Furthermore, the nanoconjugate shows a potent reduction in lymphoma mouse dissemination without histopathological alterations in non-DLBCL infiltrated organs. Importantly, T22-AUR also exhibits lack of toxicity in human PBMCs. T22-AUR exerts in vitro and in vivo anticancer effect on CXCR4 + DLBCL cells without off-target toxicity. Thus, T22-AUR promises to become an effective therapy for CXCR4 + DLBCL patients.
Grants:	Fundació la Marató de TV3 201941-30-31-32 Instituto de Salud Carlos III PI18/00650 Instituto de Salud Carlos III PIE15/00028 Instituto de Salud Carlos III PI15/00378 Instituto de Salud Carlos III CA/17140 Instituto de Salud Carlos III PI17/01246 Instituto de Salud Carlos III RD16/0011/0028 Instituto de Salud Carlos III PI14/00450 Instituto de Salud Carlos III PI15/00272 Agencia Estatal de Investigación BIO2016-76063-R Agencia Estatal de Investigación PID2019-105416RB-I00 Agencia Estatal de Investigación CB06/01/1031 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2017/FI_B-00680 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2017/SGR-865 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2017/SGR-1395 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2017/SGR-229 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca SLT002/16/00433 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca SLT006/17/00093
Note:	Altres ajuts: Miguel Servet fellowship (CP19/00028). CIBER-BBN [CB06/01/1031 and 4NanoMets to R.M., VENOM4CANCER to A.V. and NANOREMOTE to E.V.].
Rights:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, sempre que no sigui amb finalitats comercials, i sempre que es reconegui l'autoria de l'obra original.
Language:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Subject:	Nanomedicine ; Targeted drug delivery ; MMAE ; DLBCL
Published in:	International Journal of Nanomedicine, Vol. 16 (march 2021) , p. 1869-1888, ISSN 1178-2013

DOI: 10.2147/IJN.S289733
PMID: 33716502

20 p, 15.9 MB

The record appears in these collections:
Research literature > UAB research groups literature > Research Centres and Groups (research output) > Health sciences and biosciences > Institut d'Investigació en Ciencies de la Salut Germans Trias i Pujol (IGTP) > Josep Carreras Leukaemia Research Institute
Research literature > UAB research groups literature > Research Centres and Groups (research output) > Health sciences and biosciences > Parc Taulí Research and Innovation Institute (I3PT
Research literature > UAB research groups literature > Research Centres and Groups (research output) > Health sciences and biosciences > Institut de Biotecnologia i de Biomedicina (IBB)
Research literature > UAB research groups literature > Research Centres and Groups (research output) > Health sciences and biosciences > Institut de Recerca Sant Pau
Articles > Research articles
Articles > Published articles