A multivalent Ara-C-prodrug nanoconjugate achieves selective ablation of leukemic cells in an acute myeloid leukemia mouse model
Pallarès, Victor (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Unzueta Elorza, Ugutz (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Falgàs, Aïda (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Aviñó, Ana (Institut de Química Avançada de Catalunya)
Núñez, Yáiza (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
García-León, Annabel (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Sánchez-García, Laura (Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Biotecnologia i de Biomedicina "Vicent Villar Palasí")
Serna, Naroa (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Genètica i de Microbiologia)
Gallardo, Alberto (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Alba-Castellón, Lorena (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Álamo, Patricia (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Sierra, Jorge (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Cedó, Lídia (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Eritja, Ramon (Institut de Química Avançada de Catalunya)
Villaverde Corrales, Antonio (Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Biotecnologia i de Biomedicina "Vicent Villar Palasí")
Vázquez Gómez, Esther (Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Biotecnologia i de Biomedicina "Vicent Villar Palasí")
Casanova Rigat, Isolda (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Mangues, Ramon 1957- (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)

Data:	2022
Resum:	Current therapy in acute myeloid leukemia (AML) is based on chemotherapeutic drugs administered at high doses, lacking targeting selectivity and displaying poor therapeutic index because of severe adverse effects. Here, we develop a novel nanoconjugate that combines a self-assembled, multivalent protein nanoparticle, targeting the CXCR4 receptor, with an Oligo-Ara-C prodrug, a pentameric form of Ara-C, to highly increase the delivered payload to target cells. This 13. 4 nm T22-GFP-H6-Ara-C nanoconjugate selectively eliminates CXCR4 AML cells, which are protected by its anchoring to the bone marrow (BM) niche, being involved in AML progression and chemotherapy resistance. This nanoconjugate shows CXCR4-dependent internalization and antineoplastic activity in CXCR4 AML cells in vitro. Moreover, repeated T22-GFP-H6-Ara-C administration selectively eliminates CXCR4 leukemic cells in BM, spleen and liver. The leukemic dissemination blockage induced by T22-GFP-H6-Ara-C is significantly more potent than buffer or Oligo-Ara-C-treated mice, showing no associated on-target or off-target toxicity and, therefore, reaching a highly therapeutic window. In conclusion, T22-GFP-H6-Ara-C exploits its 11 ligands-multivalency to enhance target selectivity, while the Oligo-Ara-C prodrug multimeric form increases 5-fold its payload. This feature combination offers an alternative nanomedicine with higher activity and greater tolerability than current intensive or non-intensive chemotherapy for AML patients.
Ajuts:	Ministerio de Economía y Competitividad PIE15/00028 Ministerio de Economía y Competitividad PI15/00378 Instituto de Salud Carlos III PI17/01246 Ministerio de Economía y Competitividad RD16/0011/0028 Instituto de Salud Carlos III PI20/00400 Instituto de Salud Carlos III PI18/00650 Agencia Estatal de Investigación BIO2016-76063-R Agencia Estatal de Investigación PID2019-105416RB-I00 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2017/FI_B 00680 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2017/SGR-1395 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2017/SGR-865 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2017/SGR-229 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2018/FI_B2_00051 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca SLT002/16/00433 Instituto de Salud Carlos III CP19/00028
Nota:	Altres ajuts: EU COST Action CA 17140 ; CIBER-BBN [CB06/01/1031 and 4NanoMets to R.M., VENOM4CANCER to A.V., NANOREMOTE to E.V. and NANOLINK to U·U.] ; CERCA Programme/Generalitat de Catalunya ; ICREA Academia Award. Fundació la Marató de TV3 201-941-30-31-32.
Drets:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original.
Llengua:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Matèria:	Targeted protein nanoparticle ; Multivalency ; Targeted drug delivery ; Ara-C prodrug ; CXCR4 ; Acute myeloid leukemia
Publicat a:	Biomaterials, Vol. 280 (January 2022) , art. 121258, ISSN 1878-5905

DOI: 10.1016/j.biomaterials.2021.121258
PMID: 34847435

14 p, 14.8 MB

El registre apareix a les col·leccions:
Documents de recerca > Documents dels grups de recerca de la UAB > Centres i grups de recerca (producció científica) > Ciències de la salut i biociències > Institut d'Investigació en Ciencies de la Salut Germans Trias i Pujol (IGTP) > Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras
Documents de recerca > Documents dels grups de recerca de la UAB > Centres i grups de recerca (producció científica) > Ciències de la salut i biociències > Institut de Biotecnologia i de Biomedicina (IBB)
Documents de recerca > Documents dels grups de recerca de la UAB > Centres i grups de recerca (producció científica) > Ciències de la salut i biociències > Institut de Recerca Sant Pau
Articles > Articles de recerca
Articles > Articles publicats