Small molecule inhibitor of OGG1 blocks oxidative DNA damage repair at telomeres and potentiates methotrexate anticancer effects
Baquero, Juan Miguel (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas)
Benítez-Buelga, Carlos (Karolinska Institutet (Estocolm, Suècia))
Rajagopal, Varshni (Karolinska Institutet (Estocolm, Suècia))
Zhenjun, Zhao (Karolinska Institutet (Estocolm, Suècia))
Torres, Raul (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Müller, Sarah (Karolinska Institutet (Estocolm, Suècia))
Hanna, Bishoy M. F. (Karolinska Institutet (Estocolm, Suècia))
Loseva, Olga (Karolinska Institutet (Estocolm, Suècia))
Wallner, Olov (Karolinska Institutet (Estocolm, Suècia))
Michel, Maurice (Karolinska Institutet (Estocolm, Suècia))
Rodriguez-Perales, Sandra (Grupo de Citogenética Molecular. Programa de Genética del Cáncer Humano. Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas de España (Madrid))
Gad, Helge (The University of Sheffield)
Visnes, Torkild (SINTEF Industry (Noruega))
Helleday, Thomas (The University of Sheffield)
Benitez, Javier (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas)
Osorio, Ana (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas)
Universitat Autònoma de Barcelona

Data:	2021
Resum:	The most common oxidative DNA lesion is 8-oxoguanine which is mainly recognized and excised by the 8-oxoG DNA glycosylase 1 (OGG1), initiating the base excision repair (BER) pathway. Telomeres are particularly sensitive to oxidative stress (OS) which disrupts telomere homeostasis triggering genome instability. In the present study, we have investigated the effects of inactivating BER in OS conditions, by using a specific inhibitor of OGG1 (TH5487). We have found that in OS conditions, TH5487 blocks BER initiation at telomeres causing an accumulation of oxidized bases, that is correlated with telomere losses, micronuclei formation and mild proliferation defects. Moreover, the antimetabolite methotrexate synergizes with TH5487 through induction of intracellular reactive oxygen species (ROS) formation, which potentiates TH5487-mediated telomere and genome instability. Our findings demonstrate that OGG1 is required to protect telomeres from OS and present OGG1 inhibitors as a tool to induce oxidative DNA damage at telomeres, with the potential for developing new combination therapies for cancer treatment.
Ajuts:	European Commission 695376 European Commission 722729 Instituto de Salud Carlos III PI16/00440 Instituto de Salud Carlos III PI17/02303 Instituto de Salud Carlos III PI19/00640
Nota:	Altres ajuts: Swedish Children's Cancer Foundation (PR2018-0095)
Drets:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original.
Llengua:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Matèria:	Antimetabolites, Antineoplastic ; Benzimidazoles ; Cell Cycle ; Cell Line, Tumor ; DNA Glycosylases ; DNA Repair ; Drug Synergism ; Enzyme Inhibitors ; Genomic Instability ; Humans ; Methotrexate ; Oxidation-Reduction ; Oxidative Stress ; Piperidines ; Reactive Oxygen Species ; Telomere
Publicat a:	Scientific reports, Vol. 11 Núm. 1 (december 2021) , p. 3490, ISSN 2045-2322

DOI: 10.1038/s41598-021-82917-7
PMID: 33568707

14 p, 2.4 MB

El registre apareix a les col·leccions:
Documents de recerca > Documents dels grups de recerca de la UAB > Centres i grups de recerca (producció científica) > Ciències de la salut i biociències > Institut d'Investigació en Ciencies de la Salut Germans Trias i Pujol (IGTP) > Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras
Articles > Articles de recerca
Articles > Articles publicats