Role of PATJ in stroke prognosis by modulating endothelial to mesenchymal transition through the Hippo/Notch/PI3K axis
Medina-Dols, Aina (Hospital Universitari Son Espases (Palma de Mallorca, Balears))
Cañellas, Guillem (Institut Universitari d'Investigacions en Ciències de la Salut (IUNICS))
Capó, Toni (Institut Universitari d'Investigacions en Ciències de la Salut (IUNICS))
Solé Piñol, Montserrat (Hospital Universitari Vall d'Hebron)
Mola-Caminal, Marina (Uppsala University)
Cullell, Natalia (Institut de Recerca Sant Pau)
Jaume, Marina (Institut Universitari d'Investigacions en Ciències de la Salut (IUNICS))
Nadal-Salas, Laura (Institut Universitari d'Investigacions en Ciències de la Salut (IUNICS))
Llinàs, Jaume (Institut Universitari d'Investigacions en Ciències de la Salut (IUNICS))
Gómez, Lluis (Institut Universitari d'Investigacions en Ciències de la Salut (IUNICS))
Tur, Silvia (Hospital Universitari Son Espases (Palma de Mallorca, Balears))
Jiménez, Carmen (Hospital Universitari Son Espases (Palma de Mallorca, Balears))
Díaz, Rosa M. (Hospital Universitari Son Espases (Palma de Mallorca, Balears))
Carrera, Caty (Institut de Recerca Sant Pau)
Muiño, Elena (Institut de Recerca Sant Pau)
Gallego-Fabrega, Cristina (Institut de Recerca Sant Pau)
Soriano Tárraga, Carolina (Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques)
Ruiz-Guerra, Laura (Hospital Universitari Son Espases (Palma de Mallorca, Balears))
Pol-Fuster, Josep (Institut Universitari d'Investigacions en Ciències de la Salut (IUNICS))
Asensio, Víctor (Hospital Universitari Son Espases (Palma de Mallorca, Balears))
Muncunill Farreny, Josep (Fundación Instituto de Investigación Sanitaria Islas Baleares (IdISBa))
Fleischer, Aarne (Fundación Instituto de Investigación Sanitaria Islas Baleares (IdISBa))
Iglesias, Amanda (Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Respiratorias)
Giralt Steinhauer, Eva (Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques)
Lazcano, Uxue (Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques)
Fernandez-Perez, Isabel (Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques)
Jiménez-Balado, Joan (Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques)
Gabriel Salazar, Marina (Hospital Universitari Vall d'Hebron)
García-Gabilondo, Miguel (Hospital Universitari Vall d'Hebron)
Lei, Ting (Hospital Universitari Vall d'Hebron)
Torres-Aguila, Nuria P.. (Institut de Recerca Sant Pau)
Cárcel-Márquez, Jara (Institut de Recerca Sant Pau)
Lladó, Jerònia (Institut Universitari d'Investigacions en Ciències de la Salut (IUNICS))
Olmos, Gabriel (Institut Universitari d'Investigacions en Ciències de la Salut (IUNICS))
Rosell Novel, Anna (Hospital Universitari Vall d'Hebron)
Montaner, Joan (Hospital Universitario Virgen del Rocío (Sevilla, Andalusia))
Planas, Anna Maria (Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer)
Rabionet, Raquel (Instituto de Salud Carlos III)
Hernandez Guillamon, Maria Mar (Hospital Universitari Vall d'Hebron)
Jimenez-Conde, Jordi (Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques)
Fernandez-Cadenas, Israel (Institut de Recerca Sant Pau)
Vives-Bauzá, Cristòfol (Institut Universitari d'Investigacions en Ciències de la Salut (IUNICS))
Universitat Autònoma de Barcelona

Date:	2024
Abstract:	Through GWAS studies we identified PATJ associated with functional outcome after ischemic stroke (IS). The aim of this study was to determine PATJ role in brain endothelial cells (ECs) in the context of stroke outcome. PATJ expression analyses in patient's blood revealed that: (i) the risk allele of rs76221407 induces higher expression of PATJ, (ii) PATJ is downregulated 24 h after IS, and (iii) its expression is significantly lower in those patients with functional independence, measured at 3 months with the modified Rankin scale ((mRS) ≤2), compared to those patients with marked disability (mRS = 4-5). In mice brains, PATJ was also downregulated in the injured hemisphere at 48 h after ischemia. Oxygen-glucose deprivation and hypoxia-dependent of Hypoxia Inducible Factor-1α also caused PATJ depletion in ECs. To study the effects of PATJ downregulation, we generated PATJ -knockdown human microvascular ECs. Their transcriptomic profile evidenced a complex cell reprogramming involving Notch, TGF-ß, PI3K/Akt, and Hippo signaling that translates in morphological and functional changes compatible with endothelial to mesenchymal transition (EndMT). PATJ depletion caused loss of cell-cell adhesion, upregulation of metalloproteases, actin cytoskeleton remodeling, cytoplasmic accumulation of the signal transducer C-terminal transmembrane Mucin 1 (MUC1-C) and downregulation of Notch and Hippo signaling. The EndMT phenotype of PATJ-depleted cells was associated with the nuclear recruitment of MUC1-C, YAP/TAZ, β-catenin, and ZEB1. Our results suggest that PATJ downregulation 24 h after IS promotes EndMT, an initial step prior to secondary activation of a pro-angiogenic program. This effect is associated with functional independence suggesting that activation of EndMT shortly after stroke onset is beneficial for stroke recovery.
Grants:	Instituto de Salud Carlos III PI21/00890
Rights:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original.
Language:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Subject:	Blood-brain barrier ; Epithelial-mesenchymal transition ; Mechanisms of disease
Published in:	Cell Death Discovery, Vol. 10 (february 2024) , ISSN 2058-7716

DOI: 10.1038/s41420-024-01857-z
PMID: 38368420

13 p, 7.8 MB

The record appears in these collections:
Research literature > UAB research groups literature > Research Centres and Groups (research output) > Health sciences and biosciences > Institut de Recerca Sant Pau
Articles > Research articles
Articles > Published articles