Lysyl oxidase-dependent extracellular matrix crosslinking modulates calcification in atherosclerosis and aortic valve disease
Ballester-Servera, Carme (Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (Barcelona, Catalunya))
Alonso Nieto, Judith (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Cañes Esteve, Laia (Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (Barcelona, Catalunya))
Vázquez-Sufuentes, Paula (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Puertas Umbert, Lídia (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Fernández-Celis, A. (Hospital Universitario de Navarra (HUN))
Tauron, Manel (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Rodríguez Sinovas, Antonio (Hospital Universitari Vall d'Hebron)
López-Andrés, N. (Hospital Universitario de Navarra (HUN))
Rodríguez, Cristina (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Martínez-González, José (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Universitat Autònoma de Barcelona

Data:	2023
Resum:	Extracellular matrix (ECM) is an active player in cardiovascular calcification (CVC), a major public health issue with an unmet need for effective therapies. Lysyl oxidase (LOX) conditions ECM biomechanical properties; thus, we hypothesized that LOX might impact on mineral deposition in calcific aortic valve disease (CAVD) and atherosclerosis. LOX was upregulated in calcified valves from two cohorts of CAVD patients. Strong LOX immunostaining was detected surrounding calcified foci in calcified human valves and atherosclerotic lesions colocalizing with RUNX2 on valvular interstitial cells (VICs) or vascular smooth muscle cells (VSMCs). Both LOX secretion and organized collagen deposition were enhanced in calcifying VICs exposed to osteogenic media. β-aminopropionitrile (BAPN), an inhibitor of LOX, attenuated collagen deposition and calcification. VICs seeded onto decellularized matrices from BAPN-treated VICs calcified less than cells cultured onto control scaffolds; instead, VICs exposed to conditioned media from cells over-expressing LOX or cultured onto LOX-crosslinked matrices calcified more. Atherosclerosis was induced in WT and transgenic mice that overexpress LOX in VSMC (TgLOX) by AAV-PCSK9D374Y injection and high-fat feeding. In atherosclerosis-challenged TgLOX mice both atherosclerosis burden and calcification assessed by near-infrared fluorescence (NIRF) imaging were higher than in WT mice. These animals also exhibited larger calcified areas in atherosclerotic lesions from aortic arches and brachiocephalic arteries. Moreover, LOX transgenesis exacerbated plaque inflammation, and increased VSMC cellularity, the rate of RUNX2-positive cells and both connective tissue content and collagen cross-linking. Our findings highlight the relevance of LOX in CVC and postulate this enzyme as a potential therapeutic target for CVC.
Ajuts:	Agencia Estatal de Investigación PID2021-122509OB-I00 Instituto de Salud Carlos III PI21/01048
Drets:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, i la comunicació pública de l'obra, sempre que no sigui amb finalitats comercials, i sempre que es reconegui l'autoria de l'obra original. No es permet la creació d'obres derivades.
Llengua:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Matèria:	Atherosclerosis ; Cardiovascular calcification ; Extracellular matrix remodeling ; Lysyl oxidase
Publicat a:	Biomedicine & pharmacotherapy, Vol. 167 (november 2023) , p. 115469, ISSN 1950-6007

DOI: 10.1016/j.biopha.2023.115469
PMID: 37729730

14 p, 18.9 MB

El registre apareix a les col·leccions:
Documents de recerca > Documents dels grups de recerca de la UAB > Centres i grups de recerca (producció científica) > Ciències de la salut i biociències > Institut de Recerca Sant Pau
Articles > Articles de recerca
Articles > Articles publicats