Control of protein synthesis and memory by GluN3A-NMDA receptors through inhibition of GIT1/mTORC1 assembly
Conde-Dusman, María J. (Instituto de Neurociencias (Alicante))
Dey, Partha N. (Universidad de Navarra)
Elía-Zudaire, Óscar (Instituto de Neurociencias (Alicante))
Rabaneda, Luis G 4 (ICREA (Barcelona))
García-Lira, Carmen (Instituto de Neurociencias (Alicante))
Grand, Teddy (Institut de Biologie de l'Ecole Normale Supérieure/CNRS/INSERM (Paris, França))
Briz, Victor (Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (Madrid))
Velasco, Eric R. (Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Neurociències)
Andero Galí, Raül (Parc Taulí Hospital Universitari. Institut d'Investigació i Innovació Parc Taulí (I3PT))
Niñerola, Sergio (Instituto de Neurociencias (Alicante))
Barco, Angel (Instituto de Neurociencias (Alicante))
Paoletti, Pierre (Institut de Biologie de l'Ecole Normale Supérieure/CNRS/INSERM (Paris, França))
Wesseling, John F. (Instituto de Neurociencias (Alicante))
Gardoni, Fabrizio (University of Milan)
Tavalin, Steven J. (University of Tennessee Health Science Center)
Perez-Otaño, Isabel (Universidad Pública de Navarra)

Data:	2021
Resum:	De novo protein synthesis is required for synapse modifications underlying stable memory encoding. Yet neurons are highly compartmentalized cells and how protein synthesis can be regulated at the synapse level is unknown. Here, we characterize neuronal signaling complexes formed by the postsynaptic scaffold GIT1, the mechanistic target of rapamycin (mTOR) kinase, and Raptor that couple synaptic stimuli to mTOR-dependent protein synthesis; and identify NMDA receptors containing GluN3A subunits as key negative regulators of GIT1 binding to mTOR. Disruption of GIT1/mTOR complexes by enhancing GluN3A expression or silencing GIT1 inhibits synaptic mTOR activation and restricts the mTOR-dependent translation of specific activity-regulated mRNAs. Conversely, GluN3A removal enables complex formation, potentiates mTOR-dependent protein synthesis, and facilitates the consolidation of associative and spatial memories in mice. The memory enhancement becomes evident with light or spaced training, can be achieved by selectively deleting GluN3A from excitatory neurons during adulthood, and does not compromise other aspects of cognition such as memory flexibility or extinction. Our findings provide mechanistic insight into synaptic translational control and reveal a potentially selective target for cognitive enhancement.
Ajuts:	European Commission 693021 Agencia Estatal de Investigación SAF2016-76565-R Agencia Estatal de Investigación SAF2017-87928-R Ministerio de Ciencia e Innovación CSD2008-00005 Ministerio de Economía, Industria y Competitividad SAF2013-48983R Agencia Estatal de Investigación SAF2016-80895R Instituto de Salud Carlos III AC19/00077 Ministerio de Economía, Industria y Competitividad RYC2014-15784 Ministerio de Economía y Competitividad SEV-2013-0317 Ministerio de Economía, Industria y Competitividad SEV-2017-0723 Agencia Estatal de Investigación BFU-2016-80918-R Agencia Estatal de Investigación PID2019-111112RB-I00
Nota:	Altres ajuts: Generalitat Valenciana 2019/020 ; University of Tennessee, UTHSC College of Medicine Funds
Drets:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original.
Llengua:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Matèria:	GluN3A ; NMDA receptor ; Mtor ; Protein synthesis ; Memory ; GIT1 ; Synapse ; BDNF ; Rat ; Mouse
Publicat a:	eLife, Vol. 10 (november 2021) , ISSN 2050-084X

DOI: 10.7554/eLife.71575
PMID: 34787081

29 p, 2.4 MB

El registre apareix a les col·leccions:
Articles > Articles de recerca
Articles > Articles publicats