Reversion of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis by skeletal muscle-directed FGF21 gene therapy
Jimenez, Veronica (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Sacristan, Victor (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Jambrina, Claudia (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Jaén Sitges, Maria Luisa (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Casaña Lorente, Estefania (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Muñoz-Martínez, S (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Marcó, Sara (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Molas, María (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Garcia, Miquel (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Grass Costa, Ignasi (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
León, Xavier (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Elias Puigdomenech, Ivet (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Ribera Sánchez, Albert (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Elias, Gemma (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Sanchez, Víctor (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Vilà, Laia (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Casellas, Alba (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Ferre, Tura (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Rodó Morera, Jordi (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Carretero i Romay, Ana (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Sanitat i d'Anatomia Animals)
Pumarola i Batlle, Martí (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Sanitat i d'Anatomia Animals)
Navarro Beltrán, Marc (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Sanitat i d'Anatomia Animals)
Andaluz Martínez, Anna (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Sanitat i d'Anatomia Animals)
Moll, Xavier (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Sanitat i d'Anatomia Animals)
Añor Torres, Sònia (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Sanitat i d'Anatomia Animals)
Franckhauser, Sylvie (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Vergara, Mercedes (Parc Taulí Hospital Universitari. Institut d'Investigació i Innovació Parc Taulí (I3PT))
Caixàs i Pedragós, Assumpta (Parc Taulí Hospital Universitari. Institut d'Investigació i Innovació Parc Taulí (I3PT))
Bosch i Tubert, Fàtima (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)

Date:	2024
Abstract:	The highly prevalent metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) is associated with liver steatosis, inflammation, and hepatocyte injury, which can lead to fibrosis and may progress to hepatocellular carcinoma and death. New treatment modalities such as gene therapy may be transformative for MASH patients. Here, we describe that one-time intramuscular administration of adeno-associated viral vectors of serotype 1 (AAV1) encoding native fibroblast growth factor 21 (FGF21), a key metabolic regulator, resulted in sustained increased circulating levels of the factor, which mediated long-term (>1 year) MASH and hepatic fibrosis reversion and halted development of liver tumors in obese male and female mouse models. AAV1-FGF21 treatment also counteracted obesity, adiposity, and insulin resistance, which are significant drivers of MASH. Scale-up to large animals successfully resulted in safe skeletal muscle biodistribution and biological activity in key metabolic tissues. Moreover, as a step toward the clinic, circulating FGF21 levels were characterized in obese, insulin-resistant and MASH patients. Overall, these results underscore the potential of the muscle-directed AAV1-FGF21 gene therapy to treat MASH and support its clinical translation.
Grants:	Agencia Estatal de Investigación SAF2017-86266R Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2017/SGR-1508 Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2021/SGR-01012 Ministerio de Sanidad y Consumo CB07/08/0037 Ministerio de Economía y Competitividad BES-2015-075799 Ministerio de Educación, Cultura y Deporte FPU14/05268 Ministerio de Educación, Cultura y Deporte FPU12/03589
Rights:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, i la comunicació pública de l'obra, sempre que no sigui amb finalitats comercials, i sempre que es reconegui l'autoria de l'obra original. No es permet la creació d'obres derivades.
Language:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Subject:	Adeno-associated viral vectors ; Gene therapy ; Fibroblast growth factor 21 ; Insulin resistance ; Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis ; Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease ; Obesity ; Type 2 diabetes
Published in:	Molecular Therapy, Vol. 32 Núm. 12 (april 2024) , p. 4285-4302, ISSN 1525-0024

DOI: 10.1016/j.ymthe.2024.10.023
PMID: 39489916

18 p, 4.2 MB

The record appears in these collections:
Research literature > UAB research groups literature > Research Centres and Groups (research output) > Health sciences and biosciences > Parc Taulí Research and Innovation Institute (I3PT
Articles > Research articles
Articles > Published articles