Revealing the Mechanism of Agonist-Mediated Cannabinoid Receptor 1 (CB1) Activation and Phospholipid-Mediated Allosteric Modulation
Díaz Sanzo, Óscar (Parc Taulí Hospital Universitari. Institut d'Investigació i Innovació Parc Taulí (I3PT))
Dalton, James A. R. (Parc Taulí Hospital Universitari. Institut d'Investigació i Innovació Parc Taulí (I3PT))
Giraldo, Jesús (Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Neurociències)

Data:	2019
Resum:	Cannabinoid receptor 1 (CB1) mediates the functional responses of Δ-tetrahydrocannabinol. Although progress has been made in understanding cannabinoid binding and receptor activation, detailed knowledge of the dynamics involved in the activation mechanism of CB1 is lacking. Here, we use recently determined CB1 crystal structures to analyze its transition from inactive to active state by performing unbiased microsecond-length molecular dynamics (MD) simulations, totaling 32 μs, with and without bound potent cannabinoid agonist CP-55940. CB1 activation is characterized by an upward axial movement of transmembrane (TM) helix 3, inward movement of TM7, and outward movement of TM6. These conformational changes collectively allow G protein docking, although fully active states of the receptor occur only transiently during MD simulations. Additionally, positive allosteric modulation of CB1 by anionic phospholipids is found to increase action of the bound agonist. Specifically, this involves protein-lipid interactions at intracellular loop 3, TM6, and ionic lock residue Arg214.
Ajuts:	Ministerio de Economía y Competitividad SAF2014-58396-R Agencia Estatal de Investigación SAF2017-87199-R
Drets:	Aquest material està protegit per drets d'autor i/o drets afins. Podeu utilitzar aquest material en funció del que permet la legislació de drets d'autor i drets afins d'aplicació al vostre cas. Per a d'altres usos heu d'obtenir permís del(s) titular(s) de drets.
Llengua:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió acceptada per publicar
Publicat a:	Journal of medicinal chemistry, Vol. 62, Núm. 11 (June 2019) , p. 5638-5654, ISSN 1520-4804

DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b00612

Article. Postprint 49 p, 552.6 KB

Figures. Postprint 8 p, 3.7 MB

El registre apareix a les col·leccions:
Documents de recerca > Documents dels grups de recerca de la UAB > Centres i grups de recerca (producció científica) > Ciències de la salut i biociències > Institut d’Investigació i Innovació Parc Taulí (I3PT)
Documents de recerca > Documents dels grups de recerca de la UAB > Centres i grups de recerca (producció científica) > Ciències de la salut i biociències > Institut de Neurociències (INc)
Articles > Articles de recerca
Articles > Articles publicats