Targeting eEF1A reprograms translation and uncovers broad-spectrum antivirals against cap or m 6 A protein synthesis routes
Molina Molina, Elisa (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca de la Sida IrsiCaixa)
Bech-Serra, Joan Josep (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Franco-Trepat, Eloi (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Jarne, Ignasi (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Perez-Zsolt, Daniel (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Badia, Roger (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Riveira Muñoz, Eva (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
García Vidal, Edurne (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca de la Sida IrsiCaixa)
Revilla, Lluís (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca de la Sida IrsiCaixa)
Franco Cirera, Sandra (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca de la Sida IrsiCaixa)
Tarrés-Freixas, Ferran (Universitat de Vic - Universitat Central de Catalunya)
Roca, Núria (Unitat mixta d'investigació IRTA-UAB en Sanitat Animal. Centre de Recerca en Sanitat Animal)
Ceada, Gerardo (Unitat mixta d'investigació IRTA-UAB en Sanitat Animal. Centre de Recerca en Sanitat Animal)
Kochanowski, Karl (Unitat mixta d'investigació IRTA-UAB en Sanitat Animal. Centre de Recerca en Sanitat Animal)
Raïch-Regué, Dàlia (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca de la Sida IrsiCaixa)
Erkizia, Itziar (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca de la Sida IrsiCaixa)
Boreika, Rytis (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca de la Sida IrsiCaixa)
Bordoy, Antoni E. (Institut Germans Trias i Pujol)
Soler, Laia (Institut Germans Trias i Pujol)
Guil, Sonia (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Carrillo, Jorge (Instituto de Salud Carlos III)
Blanco, Julià (Instituto de Salud Carlos III)
Martinez, Miguel Angel (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca de la Sida IrsiCaixa)
Paredes, Roger (Case Western Reserve University School of Medicine)
Losada, Alejandro (Colmenar Viejo. PharmaMar S.A)
Avilés, Pablo (Colmenar Viejo. PharmaMar S.A)
Cuevas, Carmen (Colmenar Viejo. PharmaMar S.A)
Vergara-Alert, Júlia (Unitat mixta d'investigació IRTA-UAB en Sanitat Animal. Centre de Recerca en Sanitat Animal)
Segalés Coma, Joaquim (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Sanitat i d'Anatomia Animals)
Clotet Sala, Bonaventura (Instituto de Salud Carlos III)
Ballana, Ester (Instituto de Salud Carlos III)
De La Torre Gómez, Gisela Carolina (Institut Germans Trias i Pujol. Institut de Recerca contra la Leucèmia Josep Carreras)
Izquierdo Useros, Nuria (Instituto de Salud Carlos III)

Date:	2025
Abstract:	Plitidepsin is an antitumoral compound safe for treating COVID-19 that targets the translation elongation factor eEF1A. Here we detect that plitidepsin decreases de novo cap-dependent translation of SARS-CoV-2 and non-viral RNAs but affects less than 13% of the host proteome, thus preserving cellular viability. In response to plitidepsin, cells upregulate EIF2AK3 and proteins that reduce translation, but also proteins that support proteostasis via ribosome synthesis and cap-independent translation by eIF4G2 and IGF2BP2. While plitidepsin inhibits cap- or internal ribosome entry sites (IRES)-mediated translation, its impact on N6-methyladenosine (m 6 A) translation is limited. In agreement, plitidepsin blocks members of Coronaviridae, Flaviviridae, Pneumoviridae and Herpesviridae families. Yet, it fails to inhibit retroviruses that exploit m 6 A synthesis routes and are blocked by drugs targeting IGF2BP2 m 6 A reader. By deciphering the molecular fingerprint of cells treated with therapies targeting translation we identify a rational approach to select broad-spectrum antivirals with potential to counteract future pandemic viruses. By deciphering the molecular fingerprint of cells treated with host-directed therapies targeting protein translation, the authors identified a rational approach to select for broad-spectrum antivirals with potential to counteract future pandemic viruses.
Grants:	European Commission 101046118 Agencia Estatal de Investigación PID2020-117145RB-I00 Agencia Estatal de Investigación PID2023-147498OB-I00 Ministerio de Ciencia e Innovación PRE2021-099271 Ministerio de Ciencia e Innovación JDC2023-050389-I Ministerio de Ciencia e Innovación RYC2021-033035-I Instituto de Salud Carlos III SLT017/20/000090
Rights:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, i la comunicació pública de l'obra, sempre que no sigui amb finalitats comercials, i sempre que es reconegui l'autoria de l'obra original. No es permet la creació d'obres derivades.
Language:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Subject:	Virus-host interactions ; Translation
Published in:	Nature communications, Vol. 16 (february 2025) , ISSN 2041-1723

DOI: 10.1038/s41467-025-56151-y
PMID: 39920115

17 p, 18.0 MB

The record appears in these collections:
Research literature > UAB research groups literature > Research Centres and Groups (research output) > Health sciences and biosciences > Institut d'Investigació en Ciencies de la Salut Germans Trias i Pujol (IGTP) > Josep Carreras Leukaemia Research Institute
Research literature > UAB research groups literature > Research Centres and Groups (research output) > Health sciences and biosciences > Centre de Recerca en Sanitat Animal (CReSA-IRTA)
Articles > Research articles
Articles > Published articles