guest ::
| Home > Articles > Published articles > RINT1 deficiency disrupts lipid metabolism and underlies a complex hereditary spastic paraplegia |
| Home > Articles > Published articles > RINT1 deficiency disrupts lipid metabolism and underlies a complex hereditary spastic paraplegia |
(Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge) (Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge) (Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge) (Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge) (Institut Germans Trias i Pujol. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol) (Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge) (Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge) (Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge) (Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge) (The Barcelona Institute of Science and Technology (/Castelldefels, Barcelona)) (University of Paris) (University of Paris) (UMR1141 Neurodiderot Université de Paris Cité) (Fundación para la Investigación Biomédica Hospital Infantil Universitario Niño Jesús) (Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge) (Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats)
| Date: | 2023 |
| Abstract: | The Rad50 interacting protein 1 (Rint1) is a key player in vesicular trafficking between the ER and Golgi apparatus. Biallelic variants in RINT1 cause infantile-onset episodic acute liver failure (ALF). Here, we describe 3 individuals from 2 unrelated families with novel biallelic RINT1 loss-of-function variants who presented with early onset spastic paraplegia, ataxia, optic nerve hypoplasia, and dysmorphic features, broadening the previously described phenotype. Our functional and lipidomic analyses provided evidence that pathogenic RINT1 variants induce defective lipid-droplet biogenesis and profound lipid abnormalities in fibroblasts and plasma that impact both neutral lipid and phospholipid metabolism, including decreased triglycerides and diglycerides, phosphatidylcholine/phosphatidylserine ratios, and inhibited Lands cycle. Further, RINT1 mutations induced intracellular ROS production and reduced ATP synthesis, affecting mitochondria with membrane depolarization, aberrant cristae ultrastructure, and increased fission. Altogether, our results highlighted the pivotal role of RINT1 in lipid metabolism and mitochondria function, with a profound effect in central nervous system development. |
| Grants: | Agència de Gestió d'Ajuts Universitaris i de Recerca 2017/SGR-1206 Instituto de Salud Carlos III PI20/00758 Fundació la Marató de TV3 202006-30 Agencia Estatal de Investigación PID2019-106232RB-I00 |
| Rights: | Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original.  |
| Language: | Anglès |
| Document: | Article ; recerca ; Versió publicada |
| Subject: | Metabolism ; Neuroscience ; Mitochondria ; Neurological disorders |
| Published in: | The journal of clinical investigation, Vol. 133 (july 2023) , ISSN 1558-8238 |
