Tolcapone, a potent aggregation inhibitor for the treatment of familial leptomeningeal amyloidosis
Garcia de Carvalho Pinheiro, Francisca (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Varejão, Nathalia (Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Biotecnologia i de Biomedicina "Vicent Villar Palasí")
Esperante, Sebastián (INFANT Foundation)
Santos, Jaime (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Velázquez-Campoy, Adrián (Universidad de Zaragoza. Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Celular)
Reverter Cendrós, David (Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Biotecnologia i de Biomedicina "Vicent Villar Palasí")
Pallarès i Goitiz, Irantzu (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)
Ventura, Salvador (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i de Biologia Molecular)

Fecha:	2021
Resumen:	Hereditary transthyretin amyloidosis (ATTR) is a disease characterized by the extracellular deposition of transthyretin (TTR) amyloid fibrils. Highly destabilizing TTR mutations cause leptomeningeal amyloidosis, a rare, but fatal, disorder in which TTR aggregates in the brain. The disease remains intractable, since liver transplantation, the reference therapy for systemic ATTR, does not stop mutant TTR production in the brain. In addition, despite current pharmacological strategies have shown to be effective against in vivo TTR aggregation by stabilizing the tetramer native structure and precluding its dissociation, they display low brain permeability. Recently, we have repurposed tolcapone as a molecule to treat systemic ATTR. Crystal structures and biophysical analysis converge to demonstrate that tolcapone binds with high affinity and specificity to three unstable leptomeningeal TTR variants, stabilizing them and, consequently, inhibiting their aggregation. Because tolcapone is an FDA-approved drug that crosses the blood-brain barrier, our results suggest that it can translate into a first disease-modifying therapy for leptomeningeal amyloidosis.
Ayudas:	Agencia Estatal de Investigación BIO2016-78310-R
Nota:	Altres ajuts: this work was funded by ICREA, ICREA-Academia 2015, to SV.
Derechos:	Aquest material està protegit per drets d'autor i/o drets afins. Podeu utilitzar aquest material en funció del que permet la legislació de drets d'autor i drets afins d'aplicació al vostre cas. Per a d'altres usos heu d'obtenir permís del(s) titular(s) de drets.
Lengua:	Anglès
Documento:	Article ; recerca ; Versió acceptada per publicar
Materia:	Amyloidosis ; Crystal structures ; Protein aggregation ; Tolcapone ; Transthyretin
Publicado en:	The FEBS Journal, Vol. 288, Num. 1 (January 2021) , p. 310-324, ISSN 1742-4658

DOI: 10.1111/febs.15339

Postprint 17 p, 338.8 KB

El registro aparece en las colecciones:
Documentos de investigación > Documentos de los grupos de investigación de la UAB > Centros y grupos de investigación (producción científica) > Ciencias de la salud y biociencias > Instituto de Biotecnología y de Biomedicina (IBB)
Artículos > Artículos de investigación
Artículos > Artículos publicados