Linking genomic and proteomic signatures to brain amyloid burden : insights from GR@ACE/DEGESCO
Puerta, Raquel (Universitat de Barcelona)
De Rojas, Itziar (Universitat Internacional de Catalunya. Ace Alzheimer Center Barcelona)
García-González, Pablo (Universitat Internacional de Catalunya. Ace Alzheimer Center Barcelona)
Olivé Roig, Clàudia (Universitat Internacional de Catalunya. Ace Alzheimer Center Barcelona)
Sotolongo Grau, Oscar (Universitat Internacional de Catalunya. Ace Alzheimer Center Barcelona)
García-Sánchez, Ainhoa (Universitat Internacional de Catalunya. Ace Alzheimer Center Barcelona)
García-Gutiérrez, Fernando (Universitat Internacional de Catalunya. Ace Alzheimer Center Barcelona)
Montrreal Navarro, Laura (Universitat Internacional de Catalunya. Ace Alzheimer Center Barcelona)
Tartari, Juan Pablo (Universitat Internacional de Catalunya. Ace Alzheimer Center Barcelona)
Sanabria, Ángela (Universitat Internacional de Catalunya. Ace Alzheimer Center Barcelona)
Pytel, Vanesa (Universitat Internacional de Catalunya. Ace Alzheimer Center Barcelona)
Lage, Carmen (Universidad de Cantabria)
Quintela, Inés (Universidade de Santiago de Compostela)
Aguilera, Nuria (Universitat Internacional de Catalunya. Ace Alzheimer Center Barcelona)
Rodríguez-Rodríguez, Eloy (Universidad de Cantabria)
Alarcón-Martín, Emilio (Universitat Internacional de Catalunya. Ace Alzheimer Center Barcelona)
Orellana del Río, Adelina (Universitat Internacional de Catalunya. Ace Alzheimer Center Barcelona)
Pastor, Pau (Institut Germans Trias i Pujol. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol)
Pérez-Tur, Jordi (Institut d'Investigació Sanitària La Fe (València))
Piñol-Ripoll, Gerard (Institut de Recerca Biomèdica de Lleida)
Lopez de Munain, Adolfo (Instituto Biodonostia)
García-Alberca, Jose María (Instituto Andaluz de Neurociencia)
Royo, Jose Luís (Universidad de Málaga)
Bullido, María J. (Universidad Autónoma de Madrid)
Alvarez, Victoria (Instituto de Investigación Sanitaria del Principado de Asturias)
Real, Luis M. (Instituto de Salud Carlos III)
Gómez-Garre, Dulcenombre (Hospital Clínico San Carlos (Madrid))
Franco-Macías, Emilio (Instituto de Biomedicina de Sevilla)
Mir, Pablo (Hospital Universitario Virgen del Rocío (Sevilla, Andalusia))
Medina, Miguel (Instituto de Salud Carlos III)
Sánchez Valle, Raquel (Hospital Clínic i Provincial de Barcelona)
Dols Icardo, Oriol (Institut de Recerca Sant Pau)
Sáez, María Eugenia (Centro Andaluz de Estudios Bioinformáticos)
Carracedo, Ángel (Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica)
Tárraga, Lluís (Universitat Internacional de Catalunya. Ace Alzheimer Center Barcelona)
Valero, Sergi (Universitat Internacional de Catalunya. Ace Alzheimer Center Barcelona)
Marquié, Marta (Universitat Internacional de Catalunya. Ace Alzheimer Center Barcelona)
Boada, Mercè (Universitat Internacional de Catalunya. Ace Alzheimer Center Barcelona)
Cano, Amanda (Universitat Internacional de Catalunya. Ace Alzheimer Center Barcelona)
Ruiz Laza, Agustín (University of Texas Health Science Center. Department of Microbiology, Immunology and Molecular Genetics. Long School of Medicine)
Corbatón-Anchuelo, Arturo (Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Clínico San Carlos (IdISSC), Hospital Clínico San Carlos)
Martínez-Larrad, María Teresa (Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas)
Alegret, Montse (Universitat Internacional de Catalunya. Ace Alzheimer Center Barcelona)
Sánchez-Juan, Pascual
Cavazos, Jose Enrique (The University of Texas Health Science Center at San Antonio (Estats Units d'Amèrica))
Cabrera-Socorro, Alfredo (Janssen Research & Development (Beerse, Bèlgica))
Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Medicina

Data:	2025
Resum:	Alzheimer's disease (AD) is a complex disease with a strong genetic component, yet many genetic risk factors remain unknown. We combined genome-wide association studies (GWAS) on amyloid endophenotypes measured in cerebrospinal fluid (CSF) and positron emission tomography (PET) as surrogates of amyloid pathology, which may provide insights into the underlying biology of the disease. We performed a meta-GWAS of CSF Aβ42 and PET measures combining six independent cohorts (n = 2,076). Given the opposite beta direction of Aβ phenotypes in CSF and PET measures, only genetic signals showing opposite directions were considered for analysis (n = 376,599). We explored the amyloidosis signature in the CSF proteome using SOMAscan proteomics (ACE cohort, n = 1,008), connected it with GWAS loci modulating amyloidosis and performed an enrichment analysis of overlapping hits. Finally, we compared our results with a large meta-analysis using publicly available datasets in CSF (n = 13,409) and PET (n = 13,116). After filtering the meta-GWAS, we observed genome-wide significance in the rs429358-APOE locus and annotated nine suggestive hits. We replicated the APOE loci using the large CSF-PET meta-GWAS, identifying multiple AD-associated genes including the novel GADL1 locus. Additionally, we found 1,387 FDR-significant SOMAscan proteins associated with CSF Aβ42 levels. The overlap among GWAS loci and proteins associated with amyloid burden was minimal (n = 35). The enrichment analysis revealed mechanisms connecting amyloidosis with the plasma membrane's anchored component, synapse physiology and mental disorders that were replicated in the large CSF-PET meta-analysis. Combining CSF and PET amyloid GWAS with CSF proteome analyses may effectively elucidate causative molecular mechanisms behind amyloid mobilization and AD physiopathology.
Drets:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, i la comunicació pública de l'obra, sempre que no sigui amb finalitats comercials, i sempre que es reconegui l'autoria de l'obra original. No es permet la creació d'obres derivades.
Llengua:	Anglès
Document:	Article ; recerca ; Versió publicada
Matèria:	Aβ42 ; CSF biomarkers ; PET tomography ; GWAS ; Proteome
Publicat a:	Functional & Integrative Genomics, Vol. 25 (March 2025) , art. 73, ISSN 1438-7948

DOI: 10.1007/s10142-025-01581-6
PMID: 40133566

27 p, 2.6 MB

El registre apareix a les col·leccions:
Documents de recerca > Documents dels grups de recerca de la UAB > Centres i grups de recerca (producció científica) > Ciències de la salut i biociències > Institut d'Investigació en Ciencies de la Salut Germans Trias i Pujol (IGTP)
Documents de recerca > Documents dels grups de recerca de la UAB > Centres i grups de recerca (producció científica) > Ciències de la salut i biociències > Institut de Recerca Sant Pau
Articles > Articles de recerca
Articles > Articles publicats