The autoimmune regulator (AIRE) is a target of the E3-Ubiquitin ligase Seven-in-absentia homolog 1 (SIAH1).
Tirado-Herranz, Adrián (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular, de Fisiologia i d'Immunologia)
Pastor Moreno, Alba (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular, de Fisiologia i d'Immunologia)
Area Navarro, María Dolores (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular, de Fisiologia i d'Immunologia)
Noboa-Velástegui, Jacqueline Alejandra (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular, de Fisiologia i d'Immunologia)
Conchillo-Solé, Oscar (Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Biotecnologia i de Biomedicina "Vicent Villar Palasí")
Palacio Cornide, José Ramón (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular, de Fisiologia i d'Immunologia)
Daura i Ribera, Xavier (Universitat Autònoma de Barcelona. Institut de Biotecnologia i de Biomedicina "Vicent Villar Palasí")
Álvarez Pérez, Iñaki (Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular, de Fisiologia i d'Immunologia)

Fecha:	2026
Resumen:	The autoimmune regulator (AIRE) is expressed in medullary thymic epithelial cells (mTECs) and is crucial for generating an immunocompetent T cell repertoire during central tolerance. Loss of AIRE function causes autoimmune polyglandular syndrome type 1 (APS-1), also known as autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED). Intracellular proteins are regulated by ubiquitination pathways. E3 ubiquitin ligases are specific proteins that confer selectivity to polyubiquitination, tagging proteins for proteasomal degradation while also performing other functions. In mTECs, peptides generated via the class I antigen-processing pathway are presented by HLA-I molecules to CD8 thymocytes to eliminate self-reactive T-cell precursors. AIRE induces promiscuous gene expression in mTECs, but little is known about the regulatory mechanisms of AIRE. Previously, we and others demonstrated that AIRE is an apoptosis inductor. Here, we demonstrate that AIRE increases the intracellular levels of SIAH-interacting protein (SIP), an adaptor protein of the SIAH E3 ubiquitin ligase family. We also show that AIRE interacts with SIAH1 in the human thymus. While AIRE contains two putative SIAH-interacting motifs, it interacts with SIAH proteins only through the sequence spanning residues 119-125. AlphaFold modeling indicated that the interaction between AIRE and SIAH1 is highly analogous to that observed between SIP and SIAH1, suggesting that both proteins compete for SIAH1 binding. The CARD domain and the SIAH-interacting motif is required to AIRE-mediated apoptosis. AIRE co-localized with SIAH proteins in the cytoplasm of HEK-293 cells. Finally, SIAH1 ubiquitinated AIRE, targeting it for proteasomal degradation. Collectively, these findings reveal a novel pathway for the degradation and regulation of AIRE.
Ayudas:	Agencia Estatal de Investigación RTI2018-097414-B-I00
Nota:	Altres ajuts: acords transformatius de la UAB i Competitiveness and Grant PPC2024_38 from the Universitat Autònoma de Barcelona to IA.
Derechos:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original.
Lengua:	Anglès
Documento:	Article ; recerca ; Versió publicada
Materia:	Thymus ; Autoimmune regulator (AIRE) ; E3-ubiquitin ligase SIAH ; Antigen processing ; Apoptosis ; Central tolerance
Publicado en:	Apoptosis, Vol. 31, Num. 8 (August 2026) , art. 193, ISSN 1573-675X

DOI: 10.1007/s10495-026-02398-9

16 p, 1.6 MB

El registro aparece en las colecciones:
Documentos de investigación > Documentos de los grupos de investigación de la UAB > Centros y grupos de investigación (producción científica) > Ciencias de la salud y biociencias > Instituto de Biotecnología y de Biomedicina (IBB)
Artículos > Artículos de investigación
Artículos > Artículos publicados