Epigenetic inactivation of the putative DNA/RNA helicase SLFN11 in human cancer confers resistance to platinum drugs
Nogales, Vanesa (Cancer Epigenetics and Biology Program (PEBC), Bellvitge Biomedical Research Institute (IDIBELL), Barcelona, Catalonia, Spain)
Reinhold, William C. (Genomics and Bioinformatics Group, Developmental Therapeutics Branch, National Cancer Institute, Bethesda, MD, USA)
Varma, Sudhir (Developmental Therapeutics Branch and Laboratory of Molecular Pharmacology, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, Bethesda, MD, USA)
Martinez-Cardus, Anna (Institut de Recerca Biomèdica Bellvitge (IDIBELL))
Moutinho, Catia (Institut de Recerca Biomèdica Bellvitge (IDIBELL))
Moran, Sebastian (Institut de Recerca Biomèdica Bellvitge (IDIBELL))
Heyn, Holger (Institut de Recerca Biomèdica Bellvitge (IDIBELL))
Sebio, Ana (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Barnadas i Molins, Agustí (Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau)
Pommier, Yves (Developmental Therapeutics Branch and Laboratory of Molecular Pharmacology, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, Bethesda, MD, USA)
Esteller, Manel (Institucio Catalana de Recerca i Estudis Avançats (ICREA))
Universitat Autònoma de Barcelona

Data:	2015
Resum:	Platinum-derived drugs such as cisplatin and carboplatin are among the most commonly used cancer chemotherapy drugs, but very few specific molecular and cellular markers predicting differential sensitivity to these agents in a given tumor type have been clearly identified. Epigenetic gene silencing is increasingly being recognized as a factor conferring distinct tumoral drug sensitivity, so we have used a comprehensive DNA methylation microarray platform to interrogate the widely characterized NCI60 panel of human cancer cell lines with respect to CpG methylation status and cisplatin/carboplatin sensitivity. Using this approach, we have found promoter CpG island hypermethylation-associated silencing of the putative DNA/RNA helicase Schlafen-11 (SLFN11) to be associated with increased resistance to platinum compounds. We have also experimentally validated these findings in vitro. In this setting, we also identified the BRCA1 interacting DHX9 RNA helicase (also known as RHA) as a protein partner for SLFN11, suggesting a mechanistic pathway for the observed chemoresistance effect. Most importantly, we have been able to extend these findings clinically, following the observation that those patients with ovarian and non-small cell lung cancer carrying SLFN11 hypermethylation had a poor response to both cisplatin and carboplatin treatments. Overall, these results identify SLFN11 epigenetic inactivation as a predictor of resistance to platinum drugs in human cancer.
Nota:	Número d'acord de subvenció ISCIII/PIE13-00022
Nota:	Número d'acord de subvenció ISCIII/RTICC/RD12/0036/0039
Nota:	Número d'acord de subvenció MINECO/SAF2010-14935
Nota:	Número d'acord de subvenció MINECO/13FIS037
Nota:	Número d'acord de subvenció MINECO/PT13-0001-0033
Nota:	Número d'acord de subvenció AGAUR/2009SGR1315
Nota:	Número d'acord de subvenció AGAUR/2014SGR633
Nota:	Número d'acord de subvenció EC/FP7/HEALTH-F2-2010-258677-CURELUNG
Drets:	Aquest document està subjecte a una llicència d'ús Creative Commons. Es permet la reproducció total o parcial, la distribució, la comunicació pública de l'obra i la creació d'obres derivades, fins i tot amb finalitats comercials, sempre i quan es reconegui l'autoria de l'obra original.
Llengua:	Anglès.
Document:	article ; recerca ; publishedVersion
Matèria:	SLFN11 ; CpG island methylation ; Epigenetics ; Chemoresistance ; DNA-damaging agents
Publicat a:	Oncotarget, Vol. 7 (november 2015) , p. 3084-3097, ISSN 1949-2553

PMID: 26625211
DOI: 10.18632/oncotarget.6413

14 p, 4.9 MB

El registre apareix a les col·leccions:
Documents de recerca > Documents dels grups de recerca de la UAB > Centres i grups de recerca (producció científica) > Ciències de la salut i biociències > Institut d'Investigació Biomèdica Sant Pau
Articles > Articles de recerca
Articles > Articles publicats